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打破傳統(tǒng)認(rèn)知，迎接卒中二級(jí)預(yù)防新策略！

缺血性卒中是全球范圍內(nèi)致死、致殘的主要原因之一，其高復(fù)發(fā)率構(gòu)成了長期疾病管理的核心挑戰(zhàn)，有效的二級(jí)預(yù)防策略是減少患者復(fù)發(fā)、致殘和死亡的重要手段[1]。缺血性卒中的病因診斷評(píng)估對(duì)于指導(dǎo)科學(xué)合理的二級(jí)預(yù)防至關(guān)重要，目前臨床廣泛采用的TOAST分型系統(tǒng)為不同的抗栓治療方案提供了重要依據(jù)。然而在真實(shí)臨床實(shí)踐中，不同抗栓方案在特定亞型中的效果仍存在局限性，同時(shí)病因診斷本身亦常面臨挑戰(zhàn)，比如有相當(dāng)比例的卒中患者即便經(jīng)過全面評(píng)估，仍無法明確歸類，即“不明原因性卒中”，這類患者的抗栓治療選擇往往更為模糊。

針對(duì)這一難題，在剛剛結(jié)束的國際卒中大會(huì)（ISC）上，F(xiàn)XIa抑制劑 Asundexian的Ⅲ期臨床研究——OCEANIC-STROKE數(shù)據(jù)的發(fā)布備受矚目，其揭示的包含F(xiàn)XIa因子抑制劑在內(nèi)的新一代抗栓治療方案在不同TOAST分型中展現(xiàn)的顯著獲益[2]，推動(dòng)學(xué)界重新審視卒中血栓形成的共性機(jī)制及卒中二級(jí)預(yù)防策略。本次“醫(yī)學(xué)界”有幸邀請(qǐng)到四川大學(xué)華西醫(yī)院吳波教授，剖析該項(xiàng)研究成功背后的邏輯及既往抗栓方案的失敗經(jīng)驗(yàn)，探討包含F(xiàn)XIa因子抑制劑在內(nèi)的新一代抗栓治療對(duì)不同TOAST亞型的臨床價(jià)值及未來應(yīng)用前景。

OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究的亞型獲益分析

近期OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究結(jié)果公布，這項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：與傳統(tǒng)的單藥或雙聯(lián)抗血小板治療相比，新一代抗栓治療（單藥或雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合FXIa抑制劑Asundexian抗凝）在減少缺血性卒中復(fù)發(fā)及主要心血管不良事件方面展現(xiàn)顯著優(yōu)勢(shì) [2]。

在OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究中，11676例缺血性卒中患者按TOAST進(jìn)行分型：大動(dòng)脈粥樣硬化型43.1%（n=5028），小血管閉塞型22.2%（n=2591），心源性栓塞型1.7%（n=193），其他已知病因型3.1%（n=358），原因不明型30.0%（n=3504）[3]。在3274名亞洲患者中，大動(dòng)脈粥樣硬化型占32.8%（n=1641），小血管閉塞型43.7%（n=1152），原因不明型13.8%（n=481）。全球人群中，Asundexian與安慰劑組各亞型數(shù)據(jù)如下所示。

研究結(jié)果顯示，在所有符合條件的缺血性卒中亞型（TOAST分型框架）中，Asundexian在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上均一致降低了缺血性卒中以及致殘/致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且未觀察到ISTH定義的大出血或顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。

長期以來，卒中抗栓治療在臨床實(shí)踐中常被二元化處理：將“心源性”對(duì)應(yīng)“抗凝”，將“非心源性”對(duì)應(yīng)“抗血小板”。OCEANIC-STROKE研究顯示新一代抗栓治療策略在不同病因非心源性卒中亞型均能實(shí)現(xiàn)獲益，其背后蘊(yùn)含著怎樣的治療邏輯？

深度剖析非心源性卒中抗栓治療的“阿喀琉斯之踵”：機(jī)制盲區(qū)與靶點(diǎn)困局

要理解OCEANIC-STROKE研究的成功，有必要回顧既往抗凝治療在不同病因卒中人群中的失敗經(jīng)驗(yàn)?？鼓委熢诜切脑葱宰渲衃尤其是來源不明的栓塞性卒中（ESUS）與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）]的二級(jí)預(yù)防領(lǐng)域，過去數(shù)十年的探索猶如在迷霧中前行。從華法林、低分子肝素到新型口服抗凝藥（NOACs），一系列里程碑式研究的相繼折戟，不僅宣告了治療方案的失敗，更揭示了我們?cè)诩膊±斫馀c藥物應(yīng)用上的多維局限。

▌一、機(jī)制維度的割裂：?jiǎn)瓮匪季S的桎梏

動(dòng)脈血栓的形成并非孤立過程，而是血小板活化與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)交互放大的結(jié)果。然而，既往研究往往陷入“非此即彼”的單維誤區(qū)：要么單純抗板，要么強(qiáng)化抗凝。以經(jīng)典的WARSS研究為例，其設(shè)計(jì)初衷是試圖通過強(qiáng)力抗凝來替代抗血小板治療，卻忽視了血小板作為動(dòng)脈血栓“地基”的核心地位。這種單通路策略未能從源頭上阻斷血小板與凝血酶相互誘導(dǎo)的惡性循環(huán)，導(dǎo)致治療方案在復(fù)雜的動(dòng)脈粥樣硬化背景下顯得過于粗放。

▌二、藥理學(xué)的天然邊界與安全性困局：靶點(diǎn)與劑量抉擇的挑戰(zhàn)

深究其敗因，靶點(diǎn)的選擇與劑量策略的考量同樣對(duì)最終結(jié)果的成敗起到至關(guān)重要的作用。無論是華法林，還是NOACs（如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班），其作用靶點(diǎn)（IIa 或Xa因子）均涉及凝血瀑布的“共同通路”——這是止血與血栓形成的必經(jīng)樞紐。正因如此，抑制病理性血栓的同時(shí)，必然同步削弱生理性止血屏障。華法林在WASID研究中因極窄的治療窗導(dǎo)致大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（年化出血率約8.3% vs 阿司匹林組3.2%），研究被迫提前終止[4]。NOACs雖在藥代動(dòng)力學(xué)上有所優(yōu)化，但NAVIGATE ESUS（利伐沙班）和RE-SPECT ESUS（達(dá)比加群）研究均顯示：出血風(fēng)險(xiǎn)的增加抵消了潛在的抗栓獲益，凈效益趨近于零[5-6]。

表 核心臨床研究數(shù)據(jù)回顧：抗凝藥物在非心源性卒中領(lǐng)域的探索[4-9]

上述多項(xiàng)非心源性缺血性卒中的隨機(jī)研究顯示，單一通路的抗栓策略在降低復(fù)發(fā)缺血事件方面未一致展現(xiàn)優(yōu)效，且凈臨床獲益受限。這提示關(guān)鍵不在于“是否抗栓”，而在于如何在不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，更精準(zhǔn)地抑制與動(dòng)脈血栓形成最相關(guān)的通路。潛在原因包括但不限于：劑量–暴露選擇與人群異質(zhì)性不匹配，以及靶點(diǎn)過于單一難以覆蓋動(dòng)脈血栓的多成分/多通路特征等?；诖?，亟需評(píng)估兼顧療效與安全性的新的機(jī)制與試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

不同TOAST亞型的治療策略：從機(jī)制到臨床實(shí)踐

盡管TOAST分型強(qiáng)調(diào)了卒中病因的多樣性，但血栓病理研究提示臨床實(shí)際中的血栓多為不同成分（血小板、紅細(xì)胞、纖維蛋白等）以不同比例混合的復(fù)合結(jié)構(gòu)，而非“純白色”或“純紅色”[10]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為心源性血栓傾向于紅細(xì)胞/纖維蛋白更為富集，而動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)血栓相對(duì)更富血小板[11]；但不同研究間存在顯著異質(zhì)性，且受取栓時(shí)機(jī)、部位、處理方法等因素影響，各研究所得結(jié)論并不統(tǒng)一[10]。部分研究還觀察到ESUS血栓在紅細(xì)胞與纖維蛋白比例方面與心源性血栓存在相似性[10]，但該結(jié)論仍有爭(zhēng)議，亟需更多標(biāo)準(zhǔn)化的病理學(xué)證據(jù)支持。

這一定量與質(zhì)的異質(zhì)性支持了“雙通路干預(yù)”的這一代抗栓理論基礎(chǔ)：在標(biāo)準(zhǔn)化的抗血小板治療之上，適度抑制凝血級(jí)聯(lián)放大環(huán)節(jié)，可能更有利于覆蓋不同病因亞型中共同參與血栓形成與擴(kuò)展的關(guān)鍵通路；同時(shí)，能否在此基礎(chǔ)上維持可接受的出血安全性，是檢驗(yàn)該策略臨床可行性的核心。

那么，OCEANIC-STROKE研究是如何在關(guān)鍵環(huán)節(jié)上嘗試突破的呢？

• 靶點(diǎn)選擇的生物學(xué)合理性：FXI位于內(nèi)源性凝血途徑的放大與維持環(huán)節(jié)。遺傳學(xué)觀察與早期臨床研究共同支持對(duì)FXIa的選擇性抑制有望實(shí)現(xiàn)抗栓–止血的“通路分離”，從而在降低血栓風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)控制出血代價(jià)。

• 與抗血小板的互補(bǔ)性：在標(biāo)準(zhǔn)化抗血小板背景治療之上加入FXIa抑制劑，形成“血小板通路+凝血通路”的雙通路抗栓策略。OCEANIC-STROKE已證實(shí)該策略在非心源性缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中達(dá)到主要終點(diǎn)，顯示凈臨床獲益且安全性處于可接受范圍；療效與安全性在不同TOAST亞型中表現(xiàn)一致，預(yù)設(shè)亞組分析未見顯著交互。

• 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性：作為大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，OCEANIC-STROKE在標(biāo)準(zhǔn)化背景治療框架下評(píng)估FXIa抑制的增益與風(fēng)險(xiǎn)，采用獨(dú)立、盲法事件判定與預(yù)設(shè)的安全監(jiān)測(cè)策略，回答“能否在降低復(fù)發(fā)缺血事件的同時(shí)維持可接受出血風(fēng)險(xiǎn)”這一核心臨床問題；并通過預(yù)設(shè)亞組（含TOAST分型）檢驗(yàn)療效一致性。

專家點(diǎn)評(píng)

從病理與機(jī)制視角看，同時(shí)調(diào)控血小板與凝血放大環(huán)節(jié)具有明確的生物學(xué)合理性；OCEANIC-STROKE研究的陽性結(jié)果表明，這一機(jī)制學(xué)設(shè)想可轉(zhuǎn)化為臨床層面的凈獲益。不同TOAST亞型中的一致性結(jié)果，支持“血栓形成與擴(kuò)展存在可被共同干預(yù)的關(guān)鍵通路”這一假設(shè)。

基于該Ⅲ期研究的積極結(jié)果，包含F(xiàn)XIa抑制劑在內(nèi)的新一代抗栓策略為非心源性缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防提供了高質(zhì)量的臨床依據(jù)，并為未來指南更新與路徑優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。對(duì)具體人群的適配仍需結(jié)合入排標(biāo)準(zhǔn)、用藥時(shí)窗、劑量暴露與背景治療進(jìn)行精細(xì)化決策。

未來研究重點(diǎn)在于：真實(shí)世界人群（包括東亞/中國人群）的有效性與安全性驗(yàn)證、基于影像與生物標(biāo)志物的精細(xì)分層、以及與不同抗血小板方案的最優(yōu)組合與時(shí)長。隨著高質(zhì)量證據(jù)與臨床經(jīng)驗(yàn)的累積，二級(jí)預(yù)防策略有望進(jìn)一步優(yōu)化，惠及更廣泛的患者群體，降低卒中的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。

專家簡(jiǎn)介

吳波 教授

• 四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授，科室主任兼黨總支書記，博士研究生導(dǎo)師
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組委員兼秘書
  

• 四川省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)專委會(huì)腦血管病學(xué)組組長
  

• 四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人
  

• 獲教育部科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)
  

• Lancet Neurology，Lancet Regional Health-Western Pacific, Neurology，Stroke，JNNP，JCBFM，International journal of stroke

  等雜志上發(fā)表論文60余篇，承擔(dān)國家自然科學(xué)基金面上及區(qū)創(chuàng)重點(diǎn)項(xiàng)目6項(xiàng)、科技部“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題1項(xiàng)

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