撰文|Enigma

結(jié)直腸癌（CRC）是全球高發(fā)的惡性腫瘤，多數(shù)患者對(duì)免疫治療效果不佳，亟需新的治療策略。在結(jié)直腸癌錯(cuò)綜復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞扮演著關(guān)鍵角色。中性粒細(xì)胞作為循環(huán)中最豐富的免疫細(xì)胞，在腫瘤中扮演著復(fù)雜角色，既能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，又能發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，由于傳統(tǒng)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)難以有效捕獲這類(lèi)細(xì)胞，其在CRC腫瘤微環(huán)境（TME）中的完整表型圖譜、空間定位及系統(tǒng)性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)一直不甚明晰。

近日，奧地利因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)Zlatko Trajanoski、Stefan Salcher、Dominik Wolf和瑞士蘇黎世大學(xué)Isabelle C. Arnold團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Cancer Cell上發(fā)表了題為Single-cell integration and multi-modal profiling reveals phenotypes and spatial organization of neutrophils in colorectal cancer的研究。該研究整合了超過(guò)427萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了迄今為止規(guī)模最大的CRC單細(xì)胞圖譜，并利用空間多組學(xué)與原位小鼠模型，系統(tǒng)揭示了中性粒細(xì)胞在CRC中的雙重功能表型、獨(dú)特的空間生態(tài)位，以及腫瘤通過(guò)“骨髓-腫瘤軸”遠(yuǎn)程重編程中性粒細(xì)胞發(fā)育的新機(jī)制，為靶向髓系免疫的精準(zhǔn)治療開(kāi)辟了新路徑。

為克服中性粒細(xì)胞在常規(guī)單細(xì)胞測(cè)序中捕獲率低的難題，研究團(tuán)隊(duì)首先優(yōu)化實(shí)驗(yàn)流程，利用BD Rhapsody平臺(tái)成功獲取了低mRNA含量細(xì)胞的信息。隨后，他們整合了來(lái)自48項(xiàng)研究、76個(gè)數(shù)據(jù)集的公共數(shù)據(jù)，并結(jié)合自主生成的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、空間轉(zhuǎn)錄組（370萬(wàn)細(xì)胞）及空間蛋白質(zhì)組（71.5萬(wàn)細(xì)胞）數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè)全面覆蓋正常結(jié)腸、息肉、原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤的高分辨率CRC細(xì)胞圖譜。

通過(guò)對(duì)圖譜的深入分析，研究者首次在CRC中系統(tǒng)鑒定出中性粒細(xì)胞的不同亞群，包括具有促腫瘤特征的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）和具有潛在抗腫瘤特征的正常樣中性粒細(xì)胞（BNs）。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腫瘤來(lái)源的信號(hào)可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向促瘤表型轉(zhuǎn)化。

研究進(jìn)一步利用空間多模態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞并非隨機(jī)分布，而是在腫瘤核心和侵襲前沿形成了特定的細(xì)胞生態(tài)位。這些生態(tài)位由中性粒細(xì)胞與癌細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等共同構(gòu)成，提示其可能作為功能單元協(xié)同塑造免疫抑制微環(huán)境。

為了追溯中性粒細(xì)胞在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了原位移植小鼠模型（AKPS類(lèi)器官）。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的存在不僅增加了局部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，還導(dǎo)致了血液中中性粒細(xì)胞數(shù)量的系統(tǒng)性上升。更關(guān)鍵的是，單細(xì)胞軌跡分析表明，中性粒細(xì)胞在離開(kāi)骨髓進(jìn)入腫瘤之前，其轉(zhuǎn)錄程序已發(fā)生改變，揭示了腫瘤對(duì)髓系祖細(xì)胞發(fā)育的遠(yuǎn)程重編程作用。

基于上述機(jī)制，研究人員嘗試了靶向中性粒細(xì)胞的干預(yù)策略。使用抗Ly6G抗體治療荷瘤小鼠，可選擇性清除促瘤的Siglec-F+中性粒細(xì)胞亞群，同時(shí)減少腫瘤微環(huán)境中耗竭性CD4+ T細(xì)胞的數(shù)量，改善了整體的免疫環(huán)境。這驗(yàn)證了精準(zhǔn)靶向特定中性粒細(xì)胞亞群的治療潛力。

綜上所述，本研究通過(guò)大規(guī)模數(shù)據(jù)整合與多模態(tài)技術(shù)，首次全景式描繪了CRC中中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性、空間組織及系統(tǒng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。它不僅揭示了中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜“雙面”作用，更重要的是，發(fā)現(xiàn)了腫瘤可遠(yuǎn)程“教育”骨髓，改變中性粒細(xì)胞發(fā)育程序的新機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為未來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)特定中性粒細(xì)胞亞群或干預(yù)“腫瘤-骨髓軸”的免疫療法提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)與新的方向。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.003

制版人：十一

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