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AI讀片、血液篩查……AD診斷正在發(fā)生什么？趙倩華教授年度盤點(diǎn)來(lái)了

撰文丨Nina

在已經(jīng)過(guò)去的2025年，阿爾茨海默?。ˋD）的診斷與治療取得了諸多突破性進(jìn)展。在診斷方面，更多的客觀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)始進(jìn)入臨床，逐漸打破既往以量表評(píng)估為主的臨床推斷模式。以β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白等生物標(biāo)志物作為靶標(biāo)的分子影像、腦脊液（CSF）檢測(cè)、血液檢測(cè)的加持下，AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)漸趨完善，為疾病的干預(yù)打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

2026年伊始，“醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道”誠(chéng)邀 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院趙倩華教授 ，對(duì)既往一年AD診斷方面的進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)性盤點(diǎn)，并對(duì)該領(lǐng)域“尚待解決與突破的問(wèn)題”進(jìn)行未來(lái)展望。

從臨床推斷到客觀證據(jù)：

AD邁入精準(zhǔn)診斷時(shí)代

趙倩華教授 回顧了既往的AD診斷模式，她指出，既往 AD診斷主要依賴臨床癥狀推斷，難以直接檢測(cè)大腦中 A β斑塊與tau蛋白纏結(jié)等核心病理特征。 而 隨著生物標(biāo)志物技術(shù)帶來(lái)變革性突破，分子影像、 CSF 檢測(cè)及血液檢測(cè)（通過(guò) A β、p-tau181、p-tau217等實(shí)現(xiàn) 無(wú)創(chuàng)篩查）相繼應(yīng)用于臨床。特別值得關(guān)注的是，2025年5月FDA批準(zhǔn)了首款血漿檢測(cè)技術(shù)Lumipulse G，可依據(jù)pTau217/Aβ42比值診斷 AD ，標(biāo)志著AD診斷正式邁入精準(zhǔn)時(shí)代。

診斷工具的更新也推動(dòng)著診斷標(biāo)準(zhǔn)的變革 ，2024年，國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（AA）推出新版診斷標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)了 兩大核心更新 ：一是以 生物標(biāo)志物定義疾病 ，而非僅憑臨床癥狀，將疾病視為從腦部病理變化到癥狀出現(xiàn)的連續(xù)過(guò)程；二是建立 雙重分期體系 ，包括基于PET掃描的生物學(xué)分期（A-D級(jí)）和依據(jù)認(rèn)知與功能癥狀嚴(yán)重程度的臨床分期（0-6級(jí)）。這一標(biāo)準(zhǔn)為疾病修飾治療與臨床試驗(yàn)提供了精準(zhǔn)分期框架。

在診斷進(jìn)展的基礎(chǔ)上， 趙倩華教授 梳理了AD診斷的年度10大關(guān)鍵詞。這些關(guān)鍵詞 涵蓋了技術(shù)路徑、研究方法和臨床轉(zhuǎn)化等多個(gè)維度 ， 勾勒 出 2025年AD診斷研究版圖 。

圖1：AD診斷2025年度10大關(guān)鍵詞

從機(jī)制探索到臨床轉(zhuǎn)化，

盤點(diǎn)2025 AD診斷10大突破性研究

趙倩華教授 聚焦從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床轉(zhuǎn)化的完整證據(jù)鏈，系統(tǒng)解析了2025年發(fā)表的 10 項(xiàng)標(biāo)志性研究。這些研究橫跨蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn) （突觸蛋白標(biāo)志物）、血漿標(biāo)志物創(chuàng)新（eMTBR-tau243與雙指標(biāo)分期系統(tǒng)）、影像量化標(biāo)準(zhǔn)（Tau-PET數(shù)學(xué)模型）、病理異質(zhì)性解析（病理與臨床不匹配現(xiàn)象）、智能診斷工具（AI決策支持系統(tǒng)）以及真實(shí)世界驗(yàn)證等多個(gè)維度，展現(xiàn)了AD診斷從單一指標(biāo)向多模態(tài)整 合、從研究向臨床實(shí)踐跨越的 進(jìn)展 全景 。

■突觸蛋白組學(xué)：認(rèn)知衰退預(yù)測(cè)的新維度 [1]

2025年3月 發(fā)表于 Nature Medicine 的研究對(duì)6個(gè)大型前瞻性AD隊(duì)列的3397名 受試者 進(jìn)行 CSF 蛋白質(zhì)組學(xué)分析。 結(jié)果顯示， 突觸蛋白YWHAG與NPTX2的比率與認(rèn)知障礙相關(guān)性最強(qiáng)，且獨(dú)立于Aβ和tau蛋白。在 （ A+T+ ） 個(gè)體中， CSF YWHAG:NPTX2解釋認(rèn)知損害的能力較CSF pTau181:Aβ42提升27%，較tau PET成像提升11% ，較CSF神經(jīng)絲蛋白等組合提升28%。 經(jīng)15年隨訪，該指標(biāo)可預(yù)測(cè)認(rèn)知正常向輕度認(rèn)知障礙（MCI）及MCI向癡呆的轉(zhuǎn)化。血漿蛋白質(zhì)組學(xué)標(biāo)志物在13401份樣本中部分復(fù)現(xiàn)了該預(yù)測(cè)效能，證實(shí) 突觸功能障礙是AD認(rèn)知損害的核心驅(qū)動(dòng)因素 。

圖2： 突觸蛋白與認(rèn)知障礙 的 相關(guān)性獨(dú)立于Aβ和tau蛋白

■eMTBR-tau243：反映tau纏結(jié)的特異性血漿標(biāo)志物 [2]

2025年2月， 同樣發(fā)表于 Nature Medicine 的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性剪切、含第243位殘基的微管結(jié)合區(qū)tau蛋白（eMTBR-tau243）能特異性反映tau蛋白纏結(jié)病理。在三個(gè)獨(dú)立隊(duì)列涵蓋的AD全病程中，血漿eMTBR-tau243水平在MCI階段即顯著升高，至癡呆期進(jìn)一步增加。該指標(biāo)與tau-PET（β=0.72，R2=0.56）及認(rèn)知功能（β=0.60，R2=0.40）呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)性，性能優(yōu)于 %p-tau217與%p-tau205 ，為tau靶向藥物的療效監(jiān)測(cè)提供了新工具。

圖3：三個(gè)獨(dú)立隊(duì)列數(shù)據(jù)提示eMTBR-tau243水平在MCI階段即顯著升高

■血漿分期：覆蓋全病程的無(wú)創(chuàng)生物學(xué)分期 [3]

基于eMTBR-tau243 相關(guān) 研究 結(jié)果 ，同一團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出結(jié)合血漿%p-tau217（代表tau異常磷酸化，反映早期病理）與eMTBR-tau243（代表tau聚集，反映中晚期病理）的生物學(xué)分期方法。該血漿分期與PET分期、臨床分期顯示出良好的相關(guān)性：隨著血漿分期升高，Aβ-PET呈倒U型變化（先升后降），而tau PET持續(xù)累積，這與AD病理進(jìn)展模型高度一致。此方法為無(wú)條件進(jìn)行腰穿或PET檢查的患者提供了實(shí)用替代方案。

圖4：血漿分期與PET分期、臨床分期顯示出良好的相關(guān)性

■血液標(biāo)志物應(yīng)用 性能獲得進(jìn)一步驗(yàn)證 [4,5]

2025年 ， AA發(fā)布的血液生物標(biāo)志物（BBMs）臨床實(shí)踐指南，基于對(duì)49項(xiàng)觀察性研究、31種BBM檢測(cè)方法的系統(tǒng)綜述，提出了分級(jí)應(yīng)用策略 [4] ：

• 分診用途：當(dāng)敏感度≥90%、特異度≥75%時(shí)，可用于篩查，陰性結(jié)果排除AD，陽(yáng)性需通過(guò) CSF 或淀粉樣蛋白PET等金標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)；

• 替代用途：當(dāng)敏感度與特異度均≥90%時(shí)，可替代CSF或PET用于確診。

同期發(fā)表的系統(tǒng)綜述 [5] 顯示，在設(shè)定敏感度為90%且特異度為90%的雙高標(biāo)準(zhǔn)下，僅華盛頓大學(xué)（WashU）的IP-MS法檢測(cè)%p-tau217達(dá)標(biāo)；而C2N Diagnostics、ALZpath、Lumipulse（Fujirebio）、MSD等平臺(tái)的檢測(cè)方法多適用于篩查場(chǎng)景。

■Tau-PET量化分期：從視覺(jué)評(píng)估到數(shù)學(xué)模型 [6]

發(fā)表于 Brain 的研究利用Mayo Clinic（n=896）和ADNI（n=328）隊(duì)列，采用高斯混合模型（GMM）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC），建立了tau-PET的量化分期標(biāo)準(zhǔn)（CenTauRz）。研究確定了內(nèi)側(cè)顳葉及新皮層（中度與重度沉積）的客觀閾值，實(shí)現(xiàn)了與2024 AA標(biāo)準(zhǔn)中A-D期的精準(zhǔn)對(duì)應(yīng)，并在臨床嚴(yán)重程度、體液標(biāo)志物變化速率等方面驗(yàn)證了分期的有效性。

圖5：在大型隊(duì)列中驗(yàn)證Tau-PET量化分期與AA臨床分期適配度

■研究解析 Tau 病理 -臨床不匹配 現(xiàn)象的意義 [7]

JAMA Neurology 發(fā)表的研究探討了Aβ+人群中tau病理與臨床癥狀的不匹配（mismatch）現(xiàn)象。 該研究 通過(guò)建立tau-PET/p-tau217與CDR-SB的線性模型，利用標(biāo)準(zhǔn)化殘差將患者分為三組：匹配組（Canonical）、韌性組（Resilient，病理重但癥狀輕）和易感組（Vulnerable，病理輕但癥狀重）。研究發(fā)現(xiàn)，易感組存在更嚴(yán)重的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，且更可能合并TDP-43病理（通過(guò)ERC/PHC比值間接反映）和α-突觸核蛋白病理?？v向隨訪顯示，易感組臨床惡化更快，而韌性組進(jìn)展延緩。 上述發(fā)現(xiàn) 強(qiáng)調(diào)了在基于生物學(xué)分期，預(yù)期認(rèn)知損害更嚴(yán)重的AD患者中，測(cè)量非AD生物標(biāo)志物的重要性，或可影響臨床診斷和預(yù)后 。

圖6：生物學(xué)病理與臨床癥狀之間存在復(fù)雜的交互關(guān)系

■生物標(biāo)志物時(shí)程演變： 對(duì)AD 動(dòng)態(tài)軌跡 進(jìn)行 精細(xì)化描繪 [8]

基于ADNI（n=1448）和BioFINDER（n=2088）的縱向數(shù)據(jù)， 一項(xiàng)發(fā)表在 Brain 的 研究構(gòu)建了AD連續(xù)病程時(shí)間軸上多維度生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)演變圖譜。該研究 精細(xì)地 展示了Aβ-PET、tau PET、認(rèn)知指標(biāo)及神經(jīng)退行性標(biāo)志物隨時(shí)間變化的先后順序和軌跡特征，為理解疾病自然史提供了高精度的時(shí)間坐標(biāo)。

圖7：對(duì)疾病進(jìn)程進(jìn)行詳細(xì)描述

■AI決策支持系統(tǒng)：多疾病鑒別診斷 [9]

人工智能的加入為AD診斷提供了新的輔助工具。 發(fā)表于 Neurology 的研究開(kāi)發(fā)了StateViewer臨床決策支持框架，采用鄰近匹配算法和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，基于FDG PET影像鑒別9種神經(jīng)退行性表型。在3671名 受試者 的驗(yàn)證 隊(duì)列 中， Stateviewer 系統(tǒng)靈敏度達(dá)0.89，ROC曲線下面積達(dá)0.93。使用該系統(tǒng)的讀片者做出正確診斷的幾率比標(biāo)準(zhǔn)臨床工作流程高3.3倍，展現(xiàn)了AI在復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病鑒別中的臨床應(yīng)用潛力。

圖8：Stateviewer能檢測(cè)9種不同神經(jīng)退行性表型

■真實(shí)世界研究：Florzolotau PET的臨床效用 [10]

來(lái)自華山醫(yī)院 郁金泰 教授團(tuán)隊(duì)的研究納入 了 1277名有認(rèn)知 障礙 主訴的參與者，評(píng)估了1?F-Florzolotau PET的疾病特異性空間模式對(duì)tau蛋白病的診斷效能。結(jié)果顯示，該技術(shù)鑒別 AD 、額顳葉變性、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性的準(zhǔn)確率均超過(guò)93%。在標(biāo)準(zhǔn)診斷流程中加入該檢查后，19.3%的參與者診斷結(jié)果被修正，診斷置信度從68.6%提升至81.3%，22.2%的參與者用藥方案發(fā)生調(diào)整，顯著提升了臨床決策質(zhì)量。

圖9：在標(biāo)準(zhǔn)診斷流程基礎(chǔ)上加入18F-florzolotau PET判讀后，247名參與者（19.3%）的診斷結(jié)果被修正

精準(zhǔn)診斷趨勢(shì)已成，臨床實(shí)踐仍需規(guī)范

結(jié)合上述研究結(jié)果， 趙倩華教授 指出，2025年的AD診斷研究展現(xiàn)出三個(gè)明確的趨勢(shì)：

1. 血液檢測(cè)走向臨床實(shí)踐：研究的焦點(diǎn)已從驗(yàn)證單一標(biāo)志物轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)多標(biāo)志物組合模型，以接近或超過(guò)PET的準(zhǔn)確率來(lái)預(yù)測(cè)大腦淀粉樣蛋白病理。這種策略顯著提升了篩查的準(zhǔn)確性和經(jīng)濟(jì)性。

2. CSF蛋白質(zhì)組學(xué)揭示新機(jī)制：借助高通量技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)了與AD病理進(jìn)程相關(guān)的新蛋白。例如，突觸蛋白比值YWHAG:NPTX2被證明能比傳統(tǒng)標(biāo)志物（如p-tau181/Aβ42）更好地預(yù)測(cè)認(rèn)知衰退，為理解疾病機(jī)制和開(kāi)發(fā)新藥靶點(diǎn)開(kāi)辟了新路徑。

3. 多模態(tài)數(shù)據(jù)與算法整合：強(qiáng)調(diào)多模態(tài)數(shù)據(jù)的整合，運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能技術(shù)，將全基因組測(cè)序與CSF、血液生物標(biāo)志物及PET結(jié)果相結(jié)合，系統(tǒng)探討多模態(tài)標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)。

然而，精準(zhǔn)診斷的落地仍面臨標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)、多維度檢測(cè)手段協(xié)同策略以及商業(yè)化檢測(cè)倫理規(guī)范等現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。 趙倩華教授 指出，在標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)方面，血液標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)室SOP、數(shù)據(jù)分析方案尚需細(xì)化，不同實(shí)驗(yàn)室和方法學(xué)間的比較與標(biāo)準(zhǔn)化亟待建立。在臨床應(yīng)用層面，血液、CSF、PET等不同維度手段如何協(xié)同使用以契合不同臨床場(chǎng)景的適用性標(biāo)準(zhǔn)，仍需明確指導(dǎo)。此外，隨著血檢技術(shù)普及和商業(yè)化檢測(cè)的推廣，如何規(guī)范第三方檢測(cè)結(jié)果的解讀及后續(xù)診療策略，涉及諸多倫理學(xué)問(wèn)題，需要審慎關(guān)注。

圖10：AD精準(zhǔn)診斷的未來(lái)挑戰(zhàn)

2025年的研究成果為AD精準(zhǔn)診斷奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，但將這些突破轉(zhuǎn)化為規(guī)范、可及、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床實(shí)踐，仍是未來(lái)需要持續(xù)突破的方向。

專家簡(jiǎn)介

趙倩華教授

• 醫(yī)學(xué)博士，華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授，碩士生導(dǎo)師

• 國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（華山）PI

• 衛(wèi)健委能力提升與繼教中心培訓(xùn)專家組成員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組委員

• 中國(guó)老年學(xué)與老年醫(yī)學(xué)會(huì)腦認(rèn)知與健康分會(huì)常委

• 上海醫(yī)學(xué)會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組委員

• 從事老年性癡呆等各種神經(jīng)退行性疾病的臨床診治及I-IV期國(guó)內(nèi)外藥物臨床試驗(yàn)十余年，熟悉神經(jīng)心理評(píng)估、老年流行病學(xué)、認(rèn)知干預(yù)研究，擔(dān)任市老干部大學(xué)認(rèn)知干預(yù)課程講師。先后赴荷蘭鹿特丹Erasmus醫(yī)學(xué)中心、美國(guó)梅奧診所、加州大學(xué)洛杉磯分校進(jìn)修。

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金 4 項(xiàng)、省部級(jí)課題十余項(xiàng)。在Alzheimer Dementia、Clinical Chemistry，Alzheimer Research & Therapy, Translational Neurodegeneration等刊物發(fā)表SCI論著114篇，編/譯著作多部，獲國(guó)家專利4項(xiàng)，上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)。

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審核專家：趙倩華教授

責(zé)任編輯：老豆芽

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