在人類漫長的文明演進(jìn)史中，三年或許不過是彈指一揮間，如同歷史長河中泛起的一朵不起眼的浪花。然而，對于親歷了2019年至2022年這段疫情時光的全球數(shù)十億人口而言，這三年卻如同被無限拉長的慢鏡頭，每一刻都刻骨銘心，成為了集體記憶中難以磨滅的烙印。

在這場全球性的公共衛(wèi)生危機(jī)中，科學(xué)界以前所未有的速度動員起來，從疫苗到治療藥物，一項項成果不斷涌現(xiàn)。如果說疫苗的快速研發(fā)是人類筑起的第一道防線，那么治療藥物的問世，則是刺向病毒核心的利劍。在眾多的治療方案中，輝瑞公司研發(fā)的口服抗病毒藥物——瑞派樂（Paxlovid，通用名：奈瑪特韋/利托那韋），以其卓越的療效和便捷的給藥方式，成為了扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)局的關(guān)鍵角色，被譽(yù)為“新冠治療藥物的破局者”。

為什么我們需要口服藥？

盡管mRNA疫苗（如輝瑞/BioNTech的 Comirnaty 和 Moderna 的 Spikevax ）以及滅活疫苗（如國藥、科興）的研發(fā)速度創(chuàng)造了奇跡，并在2020年底至2021年初陸續(xù)獲批上市 ，但全球抗疫形勢依然嚴(yán)峻。病毒的快速變異——從Alpha到Delta，再到傳染力極強(qiáng)的Omicron——使得疫苗建立的免疫屏障面臨持續(xù)挑戰(zhàn)。S蛋白（刺突蛋白）作為疫苗的主要靶點(diǎn)，是病毒變異最頻繁的區(qū)域，這導(dǎo)致針對早期毒株設(shè)計的抗體和疫苗保護(hù)力隨時間下降。

此外，治療端的選擇在疫情初期極為有限。瑞德西韋（Remdesivir）雖然獲得了批準(zhǔn)，但作為注射劑，必須在醫(yī)院環(huán)境下使用，無法覆蓋廣泛的輕癥及暴露后預(yù)防人群 。單克隆抗體療法（如禮來的 bamlanivimab/etesevimab ）雖然有效，但同樣需要靜脈輸注，且極易受病毒變異影響而失效 。

臨床迫切需要一種“新冠版的 達(dá)菲（Tamiflu）”——一種可以口服、常溫儲存、在社區(qū)藥房即可配藥，并且能夠針對病毒高度保守靶點(diǎn)進(jìn)行廣譜打擊的小分子藥物。正是在這種巨大的臨床未滿足需求下，Paxlovid 應(yīng)運(yùn)而生。

Paxlovid結(jié)構(gòu)式

一、生物引擎：解構(gòu)病毒與藥物機(jī)理

1. 病毒的生命周期

要戰(zhàn)勝敵人，首先要了解敵人。新冠病毒（SARS-CoV-2）是一種具有包膜的單股正鏈RNA病毒。其結(jié)構(gòu)精巧而致命，包含4種主要的結(jié)構(gòu)蛋白：刺突蛋白（Spike protein，S蛋白）、膜蛋白（Membrane protein，M蛋白）、包封蛋白（Envelope protein，E蛋白）和核衣殼蛋白（Nucleocapsid，N蛋白）。

SARS-CoV-2結(jié)構(gòu)

病毒的入侵與復(fù)制過程是一條精密的流水線：

（1）入侵：病毒表面的S蛋白與人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合，誘導(dǎo)構(gòu)象改變，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。

（2）脫殼與翻譯：病毒釋放出基因組RNA。宿主細(xì)胞的核糖體將其識別為信使RNA（mRNA），直接翻譯出兩條巨大的多聚蛋白鏈——pp1a和pp1ab。這兩條長鏈包含了病毒復(fù)制所需的所有非結(jié)構(gòu)蛋白，但它們此時連在一起，沒有任何功能，就像一串沒有被剪開的郵票。

（3）切割：這是最關(guān)鍵的一步。多聚蛋白必須被剪切成獨(dú)立的、有功能的蛋白質(zhì)（如RdRp聚合酶、解旋酶等）。執(zhí)行這一“剪切”任務(wù)的，是病毒自帶的兩種蛋白酶：木瓜樣蛋白酶（PLpro）和3C樣蛋白酶（3CLpro，又稱Mpro）。其中，3CLpro負(fù)責(zé)切割多聚蛋白上至少11個位點(diǎn)，是病毒復(fù)制絕對不可或缺的核心酶。

（4）復(fù)制與組裝：被剪切釋放出來的RdRp等酶組成轉(zhuǎn)錄復(fù)制復(fù)合體，合成新的病毒RNA，組裝成新的病毒顆粒，釋放出細(xì)胞去感染下一個目標(biāo)。

2. Paxlovid的作用機(jī)制

在科學(xué)界，蛋白酶常被生動地比喻為“分子剪刀”（Molecular Scissors） 。在SARS-CoV-2的復(fù)制過程中，3CLpro就是那把不知疲倦地剪斷多聚蛋白鏈條的剪刀。如果這把剪刀失去了功能，病毒的復(fù)制機(jī)器就無法組裝，感染過程就會戛然而止。

Paxlovid的核心成分——奈瑪特韋（Nirmatrelvir），就是專門為這把“剪刀”設(shè)計的“強(qiáng)力膠水”。

靶點(diǎn)優(yōu)勢：與頻繁變異的S蛋白不同，3CLpro在冠狀病毒進(jìn)化史上高度保守。SARS-CoV-2的3CLpro與2003年SARS病毒的3CLpro在氨基酸序列上具有高達(dá)96%的同源性 。這意味著，針對該靶點(diǎn)設(shè)計的藥物不僅對所有新冠變異株（Alpha、Delta、Omicron）有效，甚至對未來可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒也可能具備廣譜活性。

結(jié)合機(jī)制：奈瑪特韋是一種擬肽類抑制劑。它模擬了病毒多聚蛋白上的切割位點(diǎn)，誘騙3CLpro與其結(jié)合。一旦結(jié)合，奈瑪特韋分子中的“彈頭”（Warhead，一種特殊的化學(xué)基團(tuán)）就會與3CLpro活性中心的半胱氨酸殘基（Cys145）形成共價鍵 。這種結(jié)合雖然在化學(xué)上是可逆的，但在生物體內(nèi)足夠持久，能夠徹底鎖死酶的活性中心，使其無法再切割病毒蛋白。

3. 結(jié)構(gòu)生物學(xué)的勝利：中國科學(xué)家的貢獻(xiàn)

在Paxlovid的開發(fā)故事中，一個常被大眾忽略但至關(guān)重要的里程碑是由中國科學(xué)家確立的。2020年1月，疫情爆發(fā)僅幾周后，上?？萍即髮W(xué)的饒子和院士與楊海濤教授團(tuán)隊就率先解析出了SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro/3CLpro）的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（PDB ID: 6LU7）。

這一結(jié)構(gòu)的快速解析并向全球公開，為輝瑞等制藥公司提供了精確的“敵軍地圖”?？茖W(xué)家們不再是盲目篩選，而是可以利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)，在原子水平上設(shè)計能夠完美契合蛋白酶活性口袋的分子。這是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（Structure-Based Drug Design, SBDD）在應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的一次教科書級應(yīng)用 。

2021年10月22日，《Protein & Cell》期刊刊登了一項由上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所饒子和/楊海濤課題組與中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所馬大為課題組合作完成的研究成果。這篇名為“Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease in complex with protease inhibitor PF-07321332”的合作論文，報道了輝瑞（Pfizer）公司抗新冠臨床靶向藥物 PF-07321332 與病毒主蛋白酶1.6 ?高分辨率的晶體結(jié)構(gòu)，并揭示了其抑制病毒靶點(diǎn)的精確分子機(jī)制。

SARS-CoV-2 Mpro與PF - 07321332復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

二、研發(fā)史詩：“光速”計劃背后的化學(xué)接力

1. 跨越17年的伏筆：SARS-1的遺產(chǎn)

Paxlovid 并非在2020年憑空誕生。它的根基深深扎根于2002-2003年的SARS疫情。當(dāng)時，輝瑞 的科學(xué)家們啟動了一個針對SARS冠狀病毒3CL蛋白酶的抑制劑項目。他們合成了一種代號為PF-00835231的化合物 。

PF-00835231展現(xiàn)出了極強(qiáng)的抗病毒活性，但它有一個致命的弱點(diǎn)：口服吸收極差，只能通過靜脈注射（IV）給藥。隨著2003年SARS疫情的迅速消退，該項目失去了商業(yè)和臨床緊迫性，PF-00835231被封存進(jìn)了輝瑞的化合物庫，成為了一只“蟄伏的猛獸”，靜靜等待著下一次危機(jī)的喚醒 。

2. 2020年的沖刺：從靜脈注射到口服藥片

2020年初，當(dāng)新冠病毒基因序列公布后，輝瑞的藥物化學(xué)家Dafydd Owen及其團(tuán)隊迅速意識到，當(dāng)年的SARS-1抑制劑可能對SARS-CoV-2同樣有效。實驗數(shù)據(jù)證實了他們的猜想：由于兩種病毒蛋白酶的高度相似性，PF-00835231確實能有效抑制新冠病毒 。

然而，面對全球大流行，一款需要住院靜脈注射的藥物（如后來的PF-07304814）無法滿足輕癥患者居家治療的需求。團(tuán)隊面臨的挑戰(zhàn)是：如何將這個只能靜脈注射的分子，改造成一個可以口服的小藥片？

這是一場與時間的賽跑。通常，這種藥物優(yōu)化過程需要數(shù)年時間，但輝瑞啟動了代號為“光速”（Light Speed）的項目，要求將時間壓縮到極致 。

開發(fā)時間表比較（doi：10.1021/acscentsci.3c00145）

化學(xué)修飾的關(guān)鍵步驟：

（1）更換“彈頭”： 原分子PF-00835231使用的是羥甲基酮（hydroxymethyl ketone）作為與酶結(jié)合的“彈頭”。為了提高口服生物利用度和代謝穩(wěn)定性，化學(xué)家們嘗試了多種替代方案，最終選定了腈基（Nitrile, -CN）。腈基彈頭具有適中的反應(yīng)活性，既能與酶形成可逆的共價鍵，又足夠穩(wěn)定，不易在消化道內(nèi)被破壞。

（2）優(yōu)化溶解度與滲透性：團(tuán)隊通過系統(tǒng)性地減少分子中的氫鍵供體（Hydrogen Bond Donors），提高了藥物穿透細(xì)胞膜的能力，使其能夠從腸道被吸收進(jìn)入血液。

經(jīng)過僅僅幾個月的高強(qiáng)度攻關(guān)，2020年7月，輝瑞合成了PF-07321332，即后來的 奈瑪特韋（Nirmatrelvir）。這是一款具有劃時代意義的分子：它是首個專為SARS-CoV-2設(shè)計、具有高口服生物利用度的3CL蛋白酶抑制劑。

3. 利托那韋的加入：一種戰(zhàn)略性的妥協(xié)

雖然 奈瑪特韋 解決了口服吸收的問題，但它在人體內(nèi)的代謝速度依然過快。它會被肝臟中的CYP3A4酶迅速分解，導(dǎo)致在血液中的有效濃度維持時間太短，無法持續(xù)壓制病毒 。

為了解決這個問題，輝瑞借鑒了HIV治療領(lǐng)域的經(jīng)典策略——“增效劑”（Booster）。他們將奈瑪特韋與一種老藥——利托那韋（Ritonavir）——組合使用 。

利托那韋 本身是一種HIV蛋白酶抑制劑，但在此處，它不發(fā)揮抗新冠病毒的作用，而是作為CYP3A4酶的強(qiáng)效抑制劑。它就像一名“保鏢”，犧牲自己去抑制肝臟代謝酶，從而保護(hù) 奈瑪特韋 不被分解，使其在體內(nèi)的濃度能夠長時間維持在治療水平之上。

CYP3A4 與利托那韋復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)

關(guān)于利托那韋的一段往事：利托那韋本身也擁有一段傳奇而驚險的歷史。1998年，其原研公司雅培（Abbott）曾遭遇了一場嚴(yán)重的“晶型危機(jī)”。當(dāng)時，生產(chǎn)線上的 利托那韋 突然出現(xiàn)了一種新的、更穩(wěn)定的晶體形式（晶型II），這種新晶型的溶解度極差，導(dǎo)致原有的膠囊制劑失效。這一物理化學(xué)現(xiàn)象甚至導(dǎo)致該藥一度被迫撤市，直到開發(fā)出新的制劑配方。這段歷史提醒我們，藥物研發(fā)不僅是生物學(xué)和化學(xué)的挑戰(zhàn)，更是物理藥劑學(xué)的精密工程。而在 Paxlovid 的開發(fā)中，輝瑞必須確保 利托那韋 的供應(yīng)鏈萬無一失，這在大流行期間是一項巨大的物流挑戰(zhàn)。

三、臨床實證：EPIC-HR研究與“驚人”的數(shù)據(jù)

1. 決戰(zhàn)時刻：EPIC-HR研究設(shè)計

2021年7月，代號為EPIC-HR（高?；颊咝鹿诜窝椎鞍酌敢种圃u估）的II/III期臨床試驗正式啟動 。這項研究旨在評估 Paxlovid 在非住院、具有重癥高風(fēng)險因素（如高齡、糖尿病、肥胖等）且未接種疫苗的成年感染者中的療效。

這是一個“不成功便成仁”的時刻。如果失敗，數(shù)十億美元的投入將打水漂，人類對抗疫情的希望也將再次破滅。

2. 數(shù)據(jù)說話：89%的生命守護(hù)

2021年11月公布的中期分析結(jié)果震驚了整個醫(yī)藥界，數(shù)據(jù)好到連獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會都建議提前終止試驗，因為繼續(xù)給對照組使用安慰劑已經(jīng)不再符合倫理。

最終數(shù)據(jù)顯示：

?主要終點(diǎn)：在癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)接受Paxlovid治療的患者中，與安慰劑組相比，住院或全因死亡的風(fēng)險降低了89%。

?次要終點(diǎn)：在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)接受治療，風(fēng)險降低幅度仍高達(dá)88%。

?死亡率對比：在整個研究期間，Paxlovid治療組實現(xiàn)了零死亡（0例），而安慰劑組則有12例死亡 。

這些數(shù)據(jù)確立了 Paxlovid 作為當(dāng)時全球最有效口服抗病毒藥物的地位。Dafydd Owen在回憶得知結(jié)果的那一刻時提到，那是一種“不可思議”的感覺，數(shù)月的實驗室鏖戰(zhàn)和不眠之夜終于轉(zhuǎn)化為了能夠拯救無數(shù)生命的現(xiàn)實 。

3. 監(jiān)管綠燈與全球準(zhǔn)入

基于上述臨床試驗結(jié)果，Paxlovid 于2021年12月22日在美國獲得緊急使用授權(quán)。隨后，于2021年12月31日在英國、2022年1月17日在加拿大、2022年1月28日在歐盟以及2022年2月10日在日本相繼獲得授權(quán)。2022年2月11日，Paxlovid 獲得中國應(yīng)急附條件批準(zhǔn)。

截圖來源：摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫

四、全球競逐：Paxlovid的挑戰(zhàn)者們

雖然 Paxlovid 是領(lǐng)跑者，但它并非唯一的選手。全球藥企圍繞3CL蛋白酶和RdRp靶點(diǎn)展開了激烈的競爭，尤其是在亞洲市場。

1. 鹽野義的Ensitrelvir（Xocova）

日本鹽野義制藥（Shionogi）開發(fā)的 Ensitrelvir（恩斯特韋）是 Paxlovid 最強(qiáng)有力的競爭者之一。它同樣靶向3CL蛋白酶，但具有一個顯著的優(yōu)勢：不需要 利托那韋 助推。

這意味著 Ensitrelvir 避免了復(fù)雜的藥物相互作用（Paxlovid 因利托那韋的存在，不能與大量常用心血管藥、降脂藥同服）。在名為SCORPIO-SR的頭對頭臨床試驗中，Ensitrelvir 展現(xiàn)出了不劣于 Paxlovid 的抗病毒活性，且安全性更好，特別適合那些長期服用基礎(chǔ)病藥物的老年患者。

按治療組劃分的個體患者病毒清除半衰期估計值（源：《柳葉刀傳染病》雜志）

2. 中國力量的崛起：先諾欣與樂睿靈

為了保障藥物供應(yīng)安全，中國藥企在Paxlovid上市后迅速跟進(jìn)，開發(fā)出了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的3CL抑制劑。

?先諾欣（Simnotrelvir/Ritonavir）： 由先聲藥業(yè)開發(fā)，其組合方式與 Paxlovid 類似（3CL抑制劑+利托那韋）。臨床數(shù)據(jù)顯示，其在縮短病程和降低病毒載量方面與 Paxlovid 相當(dāng)，且價格更為親民（約750元人民幣 vs Paxlovid的1890元）。

?樂睿靈（Leritrelvir）： 由眾生藥業(yè)開發(fā)，是另一種單藥或低劑量 利托那韋 聯(lián)用的3CL抑制劑，旨在進(jìn)一步優(yōu)化安全性和依從性。

?阿茲夫定（Azvudine）： 雖然靶點(diǎn)是RdRp（逆轉(zhuǎn)錄酶/聚合酶），但作為中國首個獲批的國產(chǎn)口服藥，它在2022-2023年的疫情高峰中發(fā)揮了巨大的保供作用。真實世界研究顯示，其在降低重癥率方面雖然略遜于3CL抑制劑，但依然有效。

3. 默沙東的Molnupiravir：先行者的落寞

作為全球首個獲批的口服新冠藥，默沙東的 Molnupiravir 靶向RdRp，通過“致死性誘變”機(jī)制起效。然而，其臨床有效率僅約為30%，且存在潛在的致突變風(fēng)險，這使其在與 Paxlovid（有效率89%）的競爭中逐漸邊緣化，主要作為二線用藥。

五、商業(yè)沉浮與戰(zhàn)略轉(zhuǎn)向

1. 2022年的高光時刻

2022年是 Paxlovid 的巔峰之年。憑借著無可匹敵的療效數(shù)據(jù)，它成為了全球政府爭相搶購的戰(zhàn)略物資。美國政府一單就預(yù)訂了2000萬療程，每療程價格約530美元 。根據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，2022年 Paxlovid 為輝瑞帶來了驚人的189億美元銷售額，使其成功躋身全球“藥王”爭奪戰(zhàn)的前列。

2. 2023-2024年的“懸崖”與庫存危機(jī)

然而，隨著疫情進(jìn)入常態(tài)化階段，Paxlovid 的銷售遭遇了斷崖式下跌。

?需求驟減：隨著人群免疫水平提高和病毒毒性減弱，重癥率下降，藥物需求大幅萎縮。

?庫存減值：2023年底，輝瑞被迫記錄了約35億美元的非現(xiàn)金費(fèi)用，主要源于美國政府退回的數(shù)百萬療程未使用的EUA庫存。

?市場轉(zhuǎn)型：2024年，Paxlovid 從政府統(tǒng)購模式全面轉(zhuǎn)向商業(yè)市場銷售。雖然輝瑞通過調(diào)整確認(rèn)了部分收入（約12億美元的一次性調(diào)整），但其常態(tài)化銷售額已無法同日而語。

3. 后疫情時代的戰(zhàn)略：從病毒到癌癥

面對新冠紅利的消退，輝瑞并未坐以待斃。公司利用疫情期間積累的巨額現(xiàn)金流，開啟了大規(guī)模的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。最標(biāo)志性的動作是以430億美元收購抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域的先驅(qū)Seagen。

這一舉動釋放了明確的信號：輝瑞正在將重心從傳染病防御轉(zhuǎn)向腫瘤治療。他們試圖用“抗癌藥”這下一個重磅增長點(diǎn)，來填補(bǔ)“后 Paxlovid 時代”留下的營收真空。

六、結(jié)語

回顧 Paxlovid 的研發(fā)歷程，我們得到的不僅是一款藥物，更是一套應(yīng)對未來大流行的生存法則。

第一，基礎(chǔ)研究是應(yīng)急研發(fā)的基石。Paxlovid 之所以能在18個月內(nèi)問世，根本原因在于輝瑞在17年前SARS爆發(fā)時就已經(jīng)合成了先導(dǎo)化合物 PF-00835231。這啟示我們，制藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)在“和平時期”對冠狀病毒、流感病毒等潛力病原體的基礎(chǔ)研究投入，實際上是在為人類的未來購買保險。

第二，靶點(diǎn)選擇決定了藥物的生命力。針對S蛋白的抗體藥物雖研發(fā)快，但在變異株面前迅速失效；而針對病毒內(nèi)部保守機(jī)器（如3CL蛋白酶）的小分子藥物則經(jīng)受住了時間的考驗。這證明了開發(fā)廣譜抗病毒藥物的重要性。

第三，產(chǎn)學(xué)研結(jié)合與“光速”模式。從上海科技大學(xué)饒子和團(tuán)隊解析結(jié)構(gòu)，到輝瑞Dafydd Owen團(tuán)隊的化學(xué)優(yōu)化，再到全球臨床試驗的鋪開，這是一場完美的接力賽。輝瑞打破常規(guī)并行推進(jìn)各個研發(fā)環(huán)節(jié)的“光速”模式，將成為未來藥物研發(fā)的新標(biāo)桿。

雖然新冠疫情的硝煙已經(jīng)散去，但病毒并未消失，它只是換了一種方式與人類共存。而Paxlovid，這把被化學(xué)家精心打磨的“分子剪刀”，依然靜靜地躺在藥房的架子上，隨時準(zhǔn)備著為脆弱的人群剪斷病毒的傳播鏈。這段歷史告訴我們：在與微生物的永恒戰(zhàn)爭中，科學(xué)與智慧，永遠(yuǎn)是我們最堅實的盾牌。