編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）是腫瘤微環(huán)境中的主要基質(zhì)成分，然而它們的代謝狀態(tài)在治療期間如何轉(zhuǎn)變以及如何影響抗腫瘤免疫力，目前仍不清楚。

2026 年 2 月 12 日，中山大學腫瘤防治中心劉卓煒/馬梓坤/梁曉雨團隊聯(lián)合暨南大學何蓉蓉團隊，在Cancer Cell期刊發(fā)表題為：Lipid Oxidation Reprogramming in Cancer-Associated Fibroblasts Enhances CD8? T-Cell Cytotoxicity and Therapeutic Response 的研究論文。

該研究通過整合臨床癌癥樣本、單細胞 RNA 分析和功能研究，鑒定出了一個由化療誘導的 PTGER3+ CAF 亞群，其特征是脂質(zhì)氧化增強，即lipo-CAF，這種代謝重編程通過抑制 PTEN 相關(guān)信號傳導，促進 CD8? T 細細胞的活化和細胞毒性，從而增強了抗腫瘤免疫。在臨床上，治療誘導的 PTGER3+ CAF 比例較高與改善的治療響應(yīng)和更好的患者預(yù)后相關(guān)。

這項研究揭示了一種先前未被認識的基質(zhì)代謝適應(yīng)機制，該機制支持 CD8? T 細胞免疫，并突顯了 CAF 驅(qū)動的脂質(zhì)氧化及其對 CD8? T 細胞 PTEN 信號轉(zhuǎn)導的調(diào)控，作為增強化療和免疫治療效果的潛在途徑。

腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment，TME）是決定腫瘤進展及治療反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控層級。這一認識推動腫瘤研究從以腫瘤細胞為中心的傳統(tǒng)范式，轉(zhuǎn)向系統(tǒng)性解析惡性細胞與其周圍基質(zhì)及免疫組分之間的動態(tài)互作。該范式轉(zhuǎn)變不僅加深了對腫瘤生物學本質(zhì)的理解，也深刻影響了臨床治療策略的設(shè)計及患者預(yù)后評估?，F(xiàn)有抗腫瘤治療手段，包括化療、靶向治療和免疫治療等，均不僅直接作用于腫瘤細胞，同時也重塑 TME 中的多種細胞和分子成分，從而改變腫瘤內(nèi)“促腫瘤”與“抗腫瘤”免疫之間的動態(tài)平衡，最終決定治療效果和臨床結(jié)局。

既往研究表明，化療作為最重要的抗腫瘤治療手段之一，除直接殺傷腫瘤細胞外，還可以二次激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這些免疫效應(yīng)被認為是化療療效的重要組成部分。然而，相較于對腫瘤細胞和免疫細胞反應(yīng)的深入研究，化療是否以及如何通過重塑腫瘤基質(zhì)成分來進一步調(diào)控抗腫瘤免疫和治療反應(yīng)，仍缺乏系統(tǒng)性的認識。

癌相關(guān)成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）是 TME 中數(shù)量最為豐富且功能高度異質(zhì)的基質(zhì)細胞群體，具有顯著的表型可塑性，能夠?qū)ξh(huán)境變化作出動態(tài)響應(yīng)。劉卓煒/馬梓坤團隊此前在未經(jīng)治療的膀胱癌組織中對 CAF 進行了系統(tǒng)性研究，鑒定了一類受干擾素信號調(diào)控的 CAF 亞群（irCAF），并證明其可通過增強腫瘤細胞干性促進腫瘤進展并介導不良預(yù)后。近年來，irCAF 亞群已在多種實體瘤中被陸續(xù)鑒定，并證實與患者預(yù)后及治療反應(yīng)密切相關(guān)，提示 irCAF 可能代表一類具有廣泛生物學意義的功能狀態(tài)。然而，在治療背景下，尤其是治療過程中，CAF 是否發(fā)生功能重編程、其表型變化如何影響腫瘤免疫狀態(tài)及治療反應(yīng)，仍有待進一步闡明。

在這項最新研究中，研究團隊通過整合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、氧脂組學分析以及人源化小鼠等模型，在對化療敏感的膀胱癌組織中鑒定了一類以脂質(zhì)代謝及脂質(zhì)氧化顯著增強為特征的 PTGER3 + CAF 亞群——lipo-CAF。

機制研究進一步表明，lipo-CAF 可特異性分泌脂質(zhì)氧化產(chǎn)物11-HETE，該代謝物作為內(nèi)源性脂質(zhì)配體作用于 CD8? T 細胞，通過抑制 PTEN 的功能，解除其對 T 細胞效應(yīng)活性的負向調(diào)控，從而顯著增強 CD8? T 細胞的細胞毒性和抗腫瘤免疫功能。通過這一“基質(zhì)-免疫”細胞之間的代謝信號調(diào)控軸，lipo-CAF 有效放大了化療誘導的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并促進了免疫治療的協(xié)同療效。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 化療誘導出具有脂質(zhì)氧化重編程的 PTGER3+ CAF 亞群；

• PTGER3+ CAF 與增強的抗腫瘤免疫和治療相關(guān)相關(guān)聯(lián)；

• PTGER3+ CAF通過 11-HETE 介導的 PTEN 抑制促進 CD8? T 細胞功能；

• 11-HETE 補充劑可增強化療和免疫療法的療效。

從更廣泛的視角來看，該研究從代謝重編程層面深化了對 CAF 功能異質(zhì)性的理解，揭示了化療條件下基質(zhì)細胞通過脂質(zhì)信號精細調(diào)控 T 細胞功能的全新機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為闡明化療與抗腫瘤免疫應(yīng)答之間的協(xié)同關(guān)系提供了重要理論依據(jù)，也為基于腫瘤微環(huán)境代謝特征的聯(lián)合治療策略提供了新的潛在干預(yù)策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00051-6