摘要：近期發(fā)表于《Nature Communications》的一項(xiàng)回顧性匹配隊(duì)列研究，針對美國南加州凱撒醫(yī)療中心≥65 歲人群展開分析，納入65800名接種兩劑重組帶狀皰疹疫苗（RZV）者和 263200 名未接種匹配者。研究發(fā)現(xiàn)，完成兩劑 RZV 接種者癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低 51%，該保護(hù)效應(yīng)在不同年齡、種族中均成立，女性獲益更顯著。即便排除健康接種者偏倚，疫苗仍能使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低 27%，同時(shí)對輕度認(rèn)知障礙（MCI）也有一定保護(hù)作用，為老年癡呆防控提供了全新思路。

一、研究背景：癡呆防控遇阻，皰疹疫苗成新方向

癡呆是全球重大公共衛(wèi)生問題，僅 2024 年美國≥65 歲人群中就有 690 萬患者，2050 年全球患者預(yù)計(jì)達(dá) 1.528 億，阿爾茨海默病占比 60%-80%。水痘 - 帶狀皰疹病毒（VZV）的潛伏與再激活被認(rèn)為和癡呆相關(guān)，帶狀皰疹（HZ）患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。此前減毒活帶狀皰疹疫苗（ZVL）被證實(shí)能降 20% 癡呆風(fēng)險(xiǎn)，而 2017 年獲批的重組帶狀皰疹疫苗（RZV）防護(hù)效果更強(qiáng)，但其與癡呆的關(guān)聯(lián)研究仍較匱乏，這也成為本次研究的核心切入點(diǎn)。

二、研究設(shè)計(jì)：超 32 萬人大數(shù)據(jù)，嚴(yán)謹(jǐn)匹配控偏倚

本次研究由凱撒醫(yī)療中心與 GSK 合作開展，選取 2018 年 4 月至 2020 年 12 月間，完成兩劑 RZV 接種（間隔 4 周 - 6 個(gè)月）的≥65 歲人群為研究組，按 1:4 匹配年齡、性別、種族及 ZVL 接種史的未接種者為對照組，最終納入 329000 人。研究將第二劑 RZV 接種日設(shè)為索引日期，隨訪從索引日期 6 個(gè)月后開始，直至 2023 年 12 月 31 日，同時(shí)排除基線有癡呆診斷、用藥史的人群，還通過逆概率處理加權(quán)（IPTW）平衡兩組基線特征，最大程度減少偏倚。

圖表 1：研究目標(biāo)、設(shè)計(jì)及流程圖

三、核心結(jié)果：RZV 接種使癡呆風(fēng)險(xiǎn)直降 51%，女性獲益更明顯

經(jīng)過平均 3.4 年的隨訪，研究組癡呆發(fā)病率為10.74/1000人年，對照組則達(dá) 23.04/1000 人年，調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比（aHR）為 0.49，意味著兩劑 RZV 接種能使≥65 歲人群癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低 51%。該效應(yīng)在不同年齡亞組（65-69 歲、70-79 歲、≥80 歲）、種族及癡呆亞型（阿爾茨海默病、血管性癡呆）中均一致，阿爾茨海默病 aHR 為 0.48，血管性癡呆 aHR 為 0.45。值得注意的是，女性接種者保護(hù)效應(yīng)更顯著，aHR 為 0.45，男性為 0.55，性別差異成為本次研究的重要發(fā)現(xiàn)。

圖表 2：兩劑 RZV 接種者與未接種者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)對比

研究還分析了帶狀皰疹病史對結(jié)果的影響，無論是否有 HZ 診斷，RZV 接種者的癡呆發(fā)病率均顯著低于未接種者，有 HZ 病史者中，研究組發(fā)病率 14.49/1000 人年，對照組 27.87/1000 人年，進(jìn)一步印證疫苗的護(hù)腦效應(yīng)。而兩組的癡呆累積發(fā)病率差異同樣顯著，隨訪結(jié)束時(shí)研究組累積發(fā)病率僅 5.67%，對照組達(dá) 10.64%，差距隨隨訪時(shí)間逐漸拉大。

圖表 3：兩劑 RZV 接種者與未接種者的癡呆累積發(fā)病率四、偏倚驗(yàn)證：排除健康接種者效應(yīng)，疫苗保護(hù)仍顯著

觀察性研究中最易出現(xiàn)健康接種者偏倚，即愿意接種疫苗的人群本身健康狀況更好，癡呆風(fēng)險(xiǎn)更低。為驗(yàn)證這一問題，研究將 RZV 接種者與接種破傷風(fēng) - 白喉 - 百日咳疫苗（Tdap）的人群對比，后者為同年齡段常規(guī)接種疫苗，能代表健康狀況相近的人群。結(jié)果顯示，RZV 接種者癡呆發(fā)病率 10.74/1000 人年，Tdap 組 18.09/1000 人年，aHR 為 0.73，仍能降低 27% 的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，且累積發(fā)病率遠(yuǎn)低于 Tdap 組，證實(shí)疫苗的護(hù)腦效應(yīng)并非由健康偏倚導(dǎo)致。

圖表 4：RZV 接種者與未接種者、Tdap 接種者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)對比

圖表 5：兩劑 RZV 接種者與 Tdap 接種者的癡呆累積發(fā)病率

研究還設(shè)置了陰性對照結(jié)局（NCO），選取胰腺炎、闌尾炎等與癡呆無關(guān)但需就醫(yī)的急性疾病，分析其在兩組的發(fā)病率，結(jié)果顯示 aHR 為 0.94，接近 1，說明未測量的混雜因素（如就醫(yī)行為、生活方式）對研究結(jié)果影響極小，進(jìn)一步佐證了結(jié)論的可靠性。

圖表 6：RZV 接種者與未接種者的癡呆及陰性對照結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)五、延伸發(fā)現(xiàn)：RZV 對輕度認(rèn)知障礙也有保護(hù)作用

除癡呆外，研究還分析了疫苗對輕度認(rèn)知障礙（MCI） 的影響，MCI 是癡呆的重要前驅(qū)階段，卻因癥狀輕微常被漏診。在排除基線 MCI 人群后，研究組 MCI 發(fā)病率 7.05/1000 人年，對照組 7.47/1000 人年，隨訪 < 3.5 年時(shí) aHR 為 0.84，保護(hù)效應(yīng)顯著。更值得關(guān)注的是，研究組從 MCI 進(jìn)展至癡呆的中位時(shí)間為 261 天，對照組僅 193 天，疫苗能顯著延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展速度，為早期干預(yù)提供了新可能。

圖表 7：兩劑 RZV 接種者與未接種者的 MCI 風(fēng)險(xiǎn)對比六、研究意義與局限性：為老年護(hù)腦提供新策略，仍需更多探索

這項(xiàng)研究是目前針對 RZV 與癡呆關(guān)聯(lián)的大樣本真實(shí)世界研究，其優(yōu)勢在于研究人群量大、基線特征匹配嚴(yán)謹(jǐn)，還通過多種方法驗(yàn)證了結(jié)果的可靠性，首次明確了 RZV 對≥65 歲人群的護(hù)腦效應(yīng)，讓帶狀皰疹疫苗的價(jià)值不再局限于預(yù)防皮膚疾病，為癡呆防控提供了低成本、易推廣的新策略，未來或成為老年人群的常規(guī)護(hù)腦手段。

當(dāng)然研究也存在一定局限性，比如隨訪時(shí)間平均僅 3.4 年，而癡呆是慢性進(jìn)展性疾病，長期保護(hù)效應(yīng)仍需觀察；研究人群均來自美國整合醫(yī)療體系，結(jié)果能否推廣至無醫(yī)保人群或其他國家仍需驗(yàn)證；同時(shí)疫苗降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚未明確，推測與抑制 VZV 再激活、減少神經(jīng)炎癥相關(guān)，這也成為后續(xù)研究的核心方向。

七、總結(jié)：一針雙效，RZV 成老年健康新守護(hù)

總的來說，這項(xiàng)發(fā)表于《Nature Communications》的研究用硬核大數(shù)據(jù)證實(shí)，兩劑重組帶狀皰疹疫苗（RZV）不僅能有效預(yù)防帶狀皰疹，還能使≥65 歲人群的癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低 51%，且該效應(yīng)不受年齡、種族限制，女性獲益更顯著，即便排除健康偏倚后保護(hù)作用仍存在，還能延緩輕度認(rèn)知障礙向癡呆的進(jìn)展。

對于老年人群而言，接種 RZV 不再是單純的 “防皰疹”，更是為大腦健康上了一道 “保險(xiǎn)”。未來隨著機(jī)制研究的深入和長期隨訪數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，RZV 有望成為癡呆防控的重要手段，為全球老齡化背景下的癡呆防治帶來新的曙光。

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