衰老通常會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)睪酮或雌激素水平下降，進(jìn)而引發(fā)男性和女性體內(nèi)脂肪的過度積累，尤其體現(xiàn)在病理性的中心肥胖。大量研究表明，女性脂肪堆積現(xiàn)象可直接歸因于雌激素對脂肪細(xì)胞的直接調(diào)控作用。但是，所有細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物模型證據(jù)表明，睪酮并不能直接調(diào)控脂肪細(xì)胞脂質(zhì)代謝，因此提示，睪酮調(diào)控脂肪代謝間存在一個(gè)未知中介內(nèi)分泌因子或激素，這也是困擾了雄激素與代謝領(lǐng)域的一個(gè)科學(xué)問題。

近日，趙子建教授團(tuán)隊(duì)在在J Clin Invest雜志發(fā)表了題為Reduced glycoprotein hormoneβ-5 links male aging and testosterone decline to increased adiposity的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)糖蛋白激素β5（GPHB5）正是連接睪酮與脂肪調(diào)控的關(guān)鍵中介內(nèi)分泌激素。GPHB5通過其經(jīng)典受體促甲狀腺激素受體（TSHR）促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂解。在臨床樣本中顯示，男性血液中GPHB5水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，與循環(huán)睪酮濃度呈正相關(guān)。睪酮能在培養(yǎng)的人體細(xì)胞中直接激活GPHB5表達(dá)，而雄激素受體（AR）的藥理阻斷可消除該效應(yīng)。雄激素受體（AR）基因敲除不僅導(dǎo)致肥胖發(fā)生，還引起GPHB5表達(dá)下調(diào)。特異性敲除雄性（非雌性）個(gè)體的GPHB5基因后，能量攝取水平不受影響，但白色脂肪棕色化大幅減弱、能量消耗降低、脂質(zhì)降解作用減弱、脂質(zhì)合成與轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，最終引發(fā)嚴(yán)重肥胖、胰島素抵抗及肝臟脂肪變性。反之，重組GPHB5蛋白能在AR敲除、GPHB5敲除，以及ob/ob肥胖小鼠模型中，產(chǎn)生強(qiáng)烈的減肥作用，主要是通過刺激能量消耗以及白色脂肪棕色化來減少脂肪堆積，甚至在雌性卵巢功能缺失（OVX）模型上也能發(fā)生類似的功效。綜上所述，本研究有力證明GPHB5是連接睪酮（及衰老過程）與男性脂肪組織分解代謝效應(yīng)的關(guān)鍵中介激素，也為開發(fā)類GPHB5功能的減肥藥物提供了理論基礎(chǔ)。

隨著我國進(jìn)入老齡化社會(huì)，衰老相關(guān)代謝綜合征（如肥胖、糖尿病等）的發(fā)病率不斷上升，給個(gè)人健康和社會(huì)醫(yī)療帶來沉重負(fù)擔(dān)。趙子建教授團(tuán)隊(duì)的研究為預(yù)防和治療衰老相關(guān)肥胖及代謝綜合征提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)，有望為老年健康事業(yè)發(fā)展做出重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1172/jci192355

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