撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老（Aging）的主要特征表現(xiàn)為器官及生物體生理完整性與功能的逐步喪失。它也是衰老相關(guān)疾病的首要風(fēng)險(xiǎn)因素。 最新研究進(jìn)一步證實(shí)，細(xì)胞衰老（Cellular Senescence）是機(jī)體衰老（Organismal Aging ）的明確標(biāo)志特征，其累積在衰老進(jìn)程發(fā)揮著關(guān)鍵作用。更重要的是，清除衰老細(xì)胞在動(dòng)物模型中被證明能夠改善多種年齡相關(guān)疾病。

隨著老年醫(yī)學(xué)和衰老生物學(xué)的快速發(fā)展，越來越多證據(jù)表明，衰老進(jìn)程/細(xì)胞衰老發(fā)展與代謝紊亂（特別是糖脂代謝失調(diào)）存在密切關(guān)聯(lián)。然而，關(guān)于衰老相關(guān)代謝紊亂機(jī)制的研究仍存在諸多空白，這在很大程度上阻礙了老年醫(yī)學(xué)研究和人類健康事業(yè)的發(fā)展。具體而言，與糖脂代謝相比，目前對(duì)衰老細(xì)胞中氨基酸代謝的了解較少，而對(duì)谷氨酰胺代謝在衰老和衰老過程中的狀態(tài)及影響的了解則尤為不足。

2026 年 2 月 19 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心肖恒怡研究員團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：Hyperglutaminolysis drives senescence and aging through arginine-mTORC1 axis activation 的研究論文。

該研究證實(shí)了在衰老細(xì)胞及衰老個(gè)體中存在著谷氨酰胺分解的過度激活狀態(tài)，研究團(tuán)隊(duì)將其命名為——谷氨酰胺超分解（Hyperglutaminolysis），將失調(diào)的谷氨酰胺分解（即谷氨酰胺超分解）確立為驅(qū)動(dòng)衰老的一個(gè)關(guān)鍵因素，從而揭示了一個(gè)全新的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將谷氨酰胺分解、精氨酸合成和 mTORC1 激活聯(lián)系起來。這些發(fā)現(xiàn)極大地增進(jìn)了我們對(duì)衰老代謝基礎(chǔ)的理解，并為開發(fā)延緩衰老和治療衰老相關(guān)疾病的新療法提供了理論依據(jù)和潛在新靶點(diǎn)。

谷氨酰胺（Glutamine，Glu）的分解代謝對(duì)生命體至關(guān)重要，其由谷氨酰胺酶-1（GLS1）催化的第一步反應(yīng)——谷氨酰胺分解，在生理代謝中扮演著重要角色。然而，谷氨酰胺分解在衰老及年齡相關(guān)疾病等病理狀態(tài)下的具體表現(xiàn)與影響仍不明確。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過代謝組學(xué)分析和多種衰老模型，證實(shí)了在衰老細(xì)胞及老齡果蠅和小鼠體內(nèi)存在谷氨酰胺分解的過度激活狀態(tài)，研究團(tuán)隊(duì)將其命名為——谷氨酰胺超分解（Hyperglutaminolysis）。

通過添加和清除干預(yù)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確認(rèn)了這種谷氨酰胺超分解具有促進(jìn)衰老的作用。值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)了一條與衰老相關(guān)持續(xù)性 mTORC1 激活相聯(lián)系的新信號(hào)軸。該通路始于谷氨酰胺酶催化產(chǎn)生的銨和谷氨酸，它們驅(qū)動(dòng)精氨酸的生物合成，隨后被 CASTOR1 感知，導(dǎo)致 mTORC1 持續(xù)激活。

研究團(tuán)隊(duì)通過細(xì)胞和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)（包括使用應(yīng)激促進(jìn)衰老和自然衰老的動(dòng)物模型，結(jié)合GLS1和ASL敲低技術(shù)，以及多輪代謝物分析）專門研究并驗(yàn)證了該級(jí)聯(lián)反應(yīng)中兩個(gè)關(guān)鍵酶——GLS1 和精氨琥珀酸裂解酶（ASL）的調(diào)控作用。

總的來說，該研究將失調(diào)的谷氨酰胺分解重新定位為衰老的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，并闡明了一個(gè)此前未被認(rèn)識(shí)的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)直接將谷氨酰胺分解、精氨酸生物合成和 mTORC1 激活聯(lián)系起來。這些發(fā)現(xiàn)顯著拓展了我們對(duì)谷氨酰胺分解代謝與衰老關(guān)系的認(rèn)知，對(duì)于識(shí)別旨在延緩衰老相關(guān)進(jìn)程的新型干預(yù)靶點(diǎn)具有重要價(jià)值。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02576-w