體液免疫是適應(yīng)性免疫的重要組成部分，通過記憶B細(xì)胞和長壽命漿細(xì)胞維持長期的免疫保護(hù)。其中，長壽命漿細(xì)胞（Long-lived plasma cells，LLPCs）能夠在骨髓中長期存活，并持續(xù)分泌中和抗體，為機體提供持久保護(hù)。近年來，關(guān)于LLPCs存活機制的研究逐漸揭示這一過程的復(fù)雜性——骨髓微環(huán)境、免疫信號通路以及代謝狀態(tài)等因素，都對其存活與功能具有重要影響。

禁食作為一種流行的營養(yǎng)干預(yù)手段，近年來備受關(guān)注。許多研究表明，禁食通過影響代謝途徑和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，能夠?qū)】诞a(chǎn)生積極影響：促進(jìn)脂肪燃燒、延緩衰老、促進(jìn)長壽、增強自噬、降低炎癥反應(yīng)、改善胰島素敏感性等。然而，盡管禁食在健康方面顯示出潛在的益處，禁食對體液免疫系統(tǒng)的影響仍然是一個備受關(guān)注和爭議的話題，尤其是禁食對體液免疫記憶的作用，是否能夠帶來同樣的益處？

2026年2月23日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院徐春亮教授團隊在Immunity雜志在線發(fā)表題為Fasting impairs humoral immunological memory by β-hydroxybutyrate-mediated depletion of plasma cells的研究論文，首次系統(tǒng)揭示間歇性禁食通過酮體代謝產(chǎn)物β-羥基丁酸（BHB）介導(dǎo)骨髓中長壽漿細(xì)胞耗竭，進(jìn)而損害體液免疫記憶、削弱疫苗保護(hù)效果。這一發(fā)現(xiàn)警示我們：禁食并非"百利而無一害"，其代謝途徑可能對免疫系統(tǒng)造成意想不到的負(fù)面影響。

禁食和生酮飲食導(dǎo)致骨髓漿細(xì)胞顯著減少

研究團隊采用不同的小鼠禁食模型，發(fā)現(xiàn)禁食會導(dǎo)致骨髓漿細(xì)胞顯著減少。在疫苗免疫和感染的模型中，隨著間歇性禁食的持續(xù)，血清中特異性抗體水平和骨髓中特異性LLPCs數(shù)量顯著下降，而記憶B細(xì)胞數(shù)量未受明顯影響。這表明，禁食主要通過加速LLPCs耗竭，從而加速體液免疫記憶的衰退。生酮飲食處理同樣會降低血清中特異性抗體水平和骨髓中特異性LLPCs數(shù)量。

β-羥基丁酸（BHB）是關(guān)鍵分子

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，禁食及生酮飲食通過誘導(dǎo)體內(nèi)高水平的酮體，尤其是β-羥基丁酸（BHB），在骨髓漿細(xì)胞耗竭中發(fā)揮關(guān)鍵作用。禁食和生酮飲食過程中，機體主要能量來源從葡萄糖轉(zhuǎn)向酮體，而BHB不僅作為能量分子，還充當(dāng)信號分子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。實驗表明，BHB通過激活漿細(xì)胞表面的羥基羧酸受體2（HCAR2）來介導(dǎo)骨髓漿細(xì)胞耗竭。

禁食削弱漿細(xì)胞骨髓駐留能力

研究團隊進(jìn)一步探究了禁食對漿細(xì)胞產(chǎn)生、歸巢和存活的直接影響。實驗表明，禁食并未顯著改變漿細(xì)胞的生成和歸巢能力，也不直接影響其在骨髓中的存活。最終，研究人員確認(rèn)：禁食主要通過降低趨化因子受體CXCR4的表達(dá)，損害LLPCs在骨髓中的駐留能力，促使其遷出骨髓、進(jìn)入外周循環(huán)并發(fā)生凋亡。這一機制是骨髓漿細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵。

cAMP信號通路介導(dǎo)核心調(diào)控

基于RNA-seq數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)禁食小鼠中，BHB激活漿細(xì)胞表面的HCAR2，抑制了cAMP信號通路活性，從而下調(diào)CXCR4表達(dá)。為驗證這一通路功能，研究者使用Forskolin（cAMP激動劑）處理，發(fā)現(xiàn)激活cAMP通路能夠逆轉(zhuǎn)禁食引發(fā)的漿細(xì)胞耗竭。這一結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)cAMP信號通路在BHB介導(dǎo)的漿細(xì)胞耗竭中的核心作用。

人體試驗驗證：間歇性禁食加速抗體衰減

為明確間歇性禁食是否影響人體抗體水平維持，研究者開展了人體試驗。受試者分別進(jìn)行正常飲食、16:8間歇性禁食或5:2間歇性禁食。結(jié)果顯示，與對照組相比，禁食組受試者的抗體下降速度顯著加快。這表明，間歇性禁食損害體液免疫記憶的分子機制在人類中同樣存在。

綜上所述，本研究揭示間歇性禁食通過β-羥基丁酸介導(dǎo)的代謝重編程，顯著影響免疫記憶持續(xù)性和疫苗保護(hù)效果，為未來疫苗設(shè)計和免疫治療策略提供了新的理論基礎(chǔ)。研究同時揭示了禁食對機體健康具有"有利有弊"的雙刃劍效應(yīng)，為優(yōu)化疫苗免疫效果提出了新思路。

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院朱一銘博士研究生為本論文第一作者，徐春亮教授為通訊作者。研究過程中得到中山大學(xué)張輝教授、李義平教授、張譯文副教授、曹楠教授，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院金華教授、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院趙繼軍教授、清華大學(xué)祁海教授等多位老師的大力支持。

徐春亮課題組招收免疫學(xué)方向博士后和碩博士研究生，碩士研究生可申請碩博連讀（5年制），歡迎感興趣的同學(xué)聯(lián)系。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00003-8

制版人： 十一

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