以PROTAC和分子膠為代表的靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)，在近二十年的基礎(chǔ)研究積淀之后，已跨越概念驗(yàn)證階段，邁入平臺(tái)化開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵時(shí)期。

早期在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)、細(xì)胞滲透性與口服生物利用度等方面的挑戰(zhàn)，并未阻礙該領(lǐng)域前行，反而激發(fā)了更深層次的創(chuàng)新。

當(dāng)前，TPD領(lǐng)域已從單一分子的競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)變?yōu)槠脚_(tái)的效率和拓展新靶點(diǎn)的能力的全面競(jìng)爭(zhēng)。

01

交易趨勢(shì)持續(xù)走高

近年來(lái)，TPD領(lǐng)域交易活躍度顯著提升，2020至2024年TPD領(lǐng)域十大交易總金額高達(dá)264.3億美元，是TPD領(lǐng)域技術(shù)成熟度最直接的市場(chǎng)反映（表1）。2024年，該領(lǐng)域公開(kāi)披露的交易接近20筆，總金額超過(guò)130億美元，資本市場(chǎng)高度熱情。進(jìn)入2025年，這一勢(shì)頭有增無(wú)減，多項(xiàng)重磅交易接連宣布。

表1 2020-2024年TPD領(lǐng)域十大交易

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料整理

2025年1月23日，Neomorph與艾伯維針對(duì)多靶點(diǎn)的合作價(jià)值達(dá)16.4億美元；

2025年3月1日，Magnet Biomedicine與禮來(lái)圍繞新型腫瘤學(xué)分子膠降解劑達(dá)成的協(xié)議潛在價(jià)值高達(dá)12.5億美元；

2025年5月21日，Orionis Biosciences與基因泰克的合作則高達(dá)21.05億美元。

值得關(guān)注的是，合作的續(xù)簽與擴(kuò)展正成為突出趨勢(shì)，說(shuō)明早期合作取得了令各方滿意的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

Evotec與BMS在2018年合作基礎(chǔ)上，于2022年進(jìn)一步擴(kuò)展為潛在價(jià)值50億美元、為期八年的深度聯(lián)盟，并在2025年上半年基于階段性成果支付了7500萬(wàn)美元的款項(xiàng)。

同樣，Nurix Therapeutics與吉利德、賽諾菲的合作均得以延長(zhǎng)，這些延續(xù)性合作意味著MNC通過(guò)前期投入，已深度綁定并認(rèn)可了合作伙伴的平臺(tái)價(jià)值，從而愿意進(jìn)行更大規(guī)模的戰(zhàn)略性投資。

驅(qū)動(dòng)交易持續(xù)走高的另一因素，是TPD管線臨床推進(jìn)帶來(lái)的信心提振。Arvinas與輝瑞于2025年6月向FDA提交Vepdegestrant（ARV-471）用于治療特定晚期乳腺癌的新藥上市申請(qǐng)，標(biāo)志著PROTAC技術(shù)即將邁進(jìn)商業(yè)化門檻，其意義不言而喻。

與此同時(shí)，多家MNC旗下資產(chǎn)已進(jìn)入III期。盡管這些領(lǐng)先項(xiàng)目針對(duì)的是ER、AR等相對(duì)成熟的腫瘤學(xué)靶點(diǎn)，但這些臨床數(shù)據(jù)的積累，為整個(gè)TPD領(lǐng)域鋪設(shè)了扎實(shí)的“地基”，將極大地降低后續(xù)針對(duì)更多“不可成藥”靶點(diǎn)項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而吸引更多資本敢于投向尚處于早期但具有顛覆潛力的項(xiàng)目。

TPD領(lǐng)域交易活躍的現(xiàn)狀也反映了當(dāng)前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新生態(tài)。絕大多數(shù)顛覆性技術(shù)平臺(tái)誕生于過(guò)去五年內(nèi)成立的小型生物科技公司，它們擁有專業(yè)的團(tuán)隊(duì)和高效的平臺(tái)，如Evotec的EVOpanomics、Nurix的DELigase、Magnet的Trueglue等，但在資本、臨床開(kāi)發(fā)、全球化注冊(cè)與商業(yè)化方面存在天然短板。相反，MNC雖擁有成熟的體系，但面臨內(nèi)部創(chuàng)新效率的挑戰(zhàn)。因此，高額的合作預(yù)付款、里程碑款項(xiàng)及潛在的特許權(quán)使用費(fèi)，構(gòu)成了對(duì)生物科技公司創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)價(jià)，同時(shí)也確保了MNC能夠以相對(duì)可控的成本，鎖定未來(lái)潛在的重磅產(chǎn)品。

02

研發(fā)進(jìn)展迅速推進(jìn)

TPD領(lǐng)域近年來(lái)呈現(xiàn)出加速推進(jìn)的趨勢(shì)，其中，美國(guó)與中國(guó)在專利布局與臨床轉(zhuǎn)化方面均展現(xiàn)出強(qiáng)勁活力。數(shù)據(jù)顯示，近十年全球范圍內(nèi)與PROTAC、分子膠及E3連接酶相關(guān)的717項(xiàng)專利中，由美國(guó)提交的占比44.5%，中國(guó)緊隨其后，貢獻(xiàn)了37%的份額。值得注意的是，2020年至2024年間，中國(guó)所獲相關(guān)專利的年均增長(zhǎng)率高達(dá)約44%，同期已超越美國(guó)，中國(guó)在TPD領(lǐng)域的創(chuàng)新產(chǎn)出正迅速擴(kuò)容。

其中，行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者Arvinas不僅在專利數(shù)量上領(lǐng)先，其臨床推進(jìn)速度亦位居前列。Arvinas旗下針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌的ARV-110是2019年全球首個(gè)進(jìn)入臨床的PROTAC分子，具有里程碑意義。而其與輝瑞合作開(kāi)發(fā)的ARV-471的PDUFA日期為2026年6月5日，距離上市僅一步之遙。

技術(shù)平臺(tái)多元化是其進(jìn)展迅速的另一特征。以PROTAC和分子膠為代表的第一代TPD技術(shù)已建立起相對(duì)成熟的設(shè)計(jì)模型。分子膠以其較小的分子量、良好的類藥性和口服潛力受到青睞，而PROTAC作為異雙功能分子，則通過(guò)連接子巧妙連接靶蛋白配體與E3連接酶配體，理論上能夠針對(duì)傳統(tǒng)“不可成藥”靶點(diǎn)。

然而，兩者均面臨固有挑戰(zhàn)，分子膠的發(fā)現(xiàn)更具偶然性，依賴于難以預(yù)測(cè)的蛋白-蛋白相互作用；PROTAC則因分子量較大，在細(xì)胞滲透性、代謝穩(wěn)定性及口服生物利用度方面存在優(yōu)化瓶頸。因此，下一代降解技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。

DAC借鑒了ADC藥物的成功經(jīng)驗(yàn)，將降解劑作為有效載荷，通過(guò)抗體靶向遞送，有望改善藥代動(dòng)力學(xué)特性并拓展靶向范圍，BMS收購(gòu)的DAC分子BMS-986497已進(jìn)入急性髓系白血病的I期臨床。

此外，針對(duì)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)之外降解途徑的探索方興未艾，如靶向內(nèi)體-溶酶體途徑的LYTAC技術(shù)，以及靶向自噬-溶酶體途徑的AUTOTAC技術(shù)，它們?yōu)榻到饧?xì)胞外蛋白、細(xì)胞器及非蛋白物質(zhì)提供了全新工具，極大地?cái)U(kuò)展了可成藥靶點(diǎn)的范圍。

表2 處于Ⅲ期開(kāi)發(fā)階段的蛋白質(zhì)降解劑

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料、藥智數(shù)據(jù)

臨床開(kāi)發(fā)策略上，大部分TPD候選藥物仍處于早期研發(fā)階段，但進(jìn)入關(guān)鍵III期的資產(chǎn)正在增加。與此同時(shí)，對(duì)已有初步臨床證據(jù)的藥物進(jìn)行適應(yīng)癥拓展或聯(lián)合用藥探索，成為價(jià)值深挖的重要方向，諾華正在開(kāi)展其PROTAC藥物L(fēng)uxdegalutamide聯(lián)合阿比特龍治療前列腺癌的III期臨床試驗(yàn)。

更進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，TPD技術(shù)正超越腫瘤學(xué)范疇，向更廣泛的疾病領(lǐng)域滲透。早期資產(chǎn)已布局在神經(jīng)退行性疾病、自免及過(guò)敏性疾病等。針對(duì)帕金森病等相關(guān)疾病的ARV-102，以及用于自免病的分子膠MRT-6160，都預(yù)示著TPD有潛力成為一種普適性的新藥發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。

03

TPD賽道的未來(lái)王牌

在眾多布局TPD的公司中，Kymera、Nurix、Monte Rosa和Beactica憑借其差異化的技術(shù)平臺(tái)和極具潛力的研發(fā)管線，構(gòu)成了該領(lǐng)域的核心力量。

Kymera是TPD領(lǐng)域的先驅(qū)之一，專注于利用口服小分子降解劑治療免疫性疾病，并成功推動(dòng)首個(gè)針對(duì)免疫疾病降解劑進(jìn)入臨床。其口服STAT6降解劑KT-621在I期研究中已實(shí)現(xiàn)血液和皮膚中STAT6的完全降解，并能降低Th2炎癥生物標(biāo)志物，為特應(yīng)性皮炎、哮喘等疾病提供新的治療可能。另一款靶向IRF5的KT-579在臨床前狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型中表現(xiàn)出顯著療效。此外，Kymera通過(guò)與賽諾菲合作開(kāi)發(fā)IRAK4降解劑、與吉利德合作開(kāi)發(fā)CDK2降解劑，進(jìn)一步拓展了其在免疫與腫瘤領(lǐng)域的布局，驗(yàn)證了其平臺(tái)價(jià)值。

圖1 Kymera在研管線

圖片來(lái)源：Kymera官網(wǎng)

Nurix依托其DEL-AI發(fā)現(xiàn)平臺(tái)及廣泛的E3連接酶工具箱，在腫瘤和自免領(lǐng)域建立了豐富管線。其DEL-AI平臺(tái)融合了超過(guò)50億化合物的DNA編碼文庫(kù)、專有E3配體及機(jī)器學(xué)習(xí)模型，能高效探索降解劑化學(xué)空間。其領(lǐng)先候選藥物Bexobrutinib（NX-5948）為首個(gè)獲得“-deg”命名的口服、可入腦BTK降解劑，在復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病等B細(xì)胞惡性腫瘤中展現(xiàn)出深度且持久的緩解，且不受基線BTK突變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累影響，已準(zhǔn)備進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)。此外，雙功能降解劑Zelebrudomide（NX-2127）和CBL-B抑制劑NX-1607也顯示出在血液瘤和實(shí)體瘤中的潛力。Nurix與吉利德、賽諾菲、輝瑞等MNC的合作，進(jìn)一步體現(xiàn)了其平臺(tái)技術(shù)的跨領(lǐng)域適用性。

圖2 Nurix在腫瘤領(lǐng)域在研管線

圖片來(lái)源：Nurix官網(wǎng)

Monte Rosa致力于開(kāi)發(fā)“同類唯一”的選擇性分子膠降解劑，其QuEEN?發(fā)現(xiàn)平臺(tái)整合了AI引導(dǎo)的化學(xué)設(shè)計(jì)、多樣化化合物庫(kù)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)，以理性設(shè)計(jì)精準(zhǔn)靶向致病蛋白的分子膠。其與諾華合作的VAV1降解劑MRT-6160已進(jìn)入II期研究；靶向NEK7的MRT-8102處于I期試驗(yàn)，旨在抑制NLRP3炎癥小體通路。在腫瘤領(lǐng)域，靶向GSPT1以間接抑制MYC的MRT-2359正在I/II期研究中評(píng)估用于去勢(shì)抵抗性前列腺癌等實(shí)體瘤，而針對(duì)CCNE1和CDK2的項(xiàng)目已進(jìn)展至臨床前階段。

圖3 Monte Rosa在研管線

圖片來(lái)源：Monte Rosa官網(wǎng)

Beactica是一家專注于新型作用模式的生物技術(shù)公司，以其Eclipsor?平臺(tái)為核心，開(kāi)發(fā)具有FIC或BIC潛力的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑與蛋白質(zhì)降解劑，尤其專注于高難度靶點(diǎn)。目前，其管線中最受關(guān)注的是口服LSD1–CoREST降解劑BEA-17，已獲FDA授予治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的孤兒藥資格。該藥物旨在逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，臨床前研究顯示其可通過(guò)表觀遺傳重編程激活抗腫瘤免疫，具有獨(dú)特治療定位。另一項(xiàng)目P65-047為雙功能TEAD轉(zhuǎn)錄因子降解劑，在臨床前多種癌癥模型中療效優(yōu)于同類候選藥物。

圖5 Beactica在研項(xiàng)目

圖片來(lái)源：Beactica官網(wǎng)

04

結(jié) 語(yǔ)

隨著PROTAC技術(shù)逐步實(shí)現(xiàn)商業(yè)化以及新一代降解技術(shù)不斷涌現(xiàn)，TPD領(lǐng)域正在從概念探索邁向平臺(tái)化發(fā)展。TPD的浪潮已至，這片曾經(jīng)被視為“不可成藥”的領(lǐng)域，正在開(kāi)辟出下一代重磅藥物的新天地。

參考資料
[1]藥智數(shù)據(jù)
[2]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda
[3]https://www.clarivate.com.cn/
[4]各企業(yè)官網(wǎng)等

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