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學(xué)到了！

寫在前面

在一次會診中，我遇到了腎病綜合征合并甲狀腺功能減退患者的左甲狀腺素鈉劑量調(diào)整問題，針對這個話題我有一些自己的思考，特此撰文說明我的看法與背后的邏輯。

從藥理學(xué)角度談?wù)?/strong>

左甲狀腺素鈉是臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）替代治療的一線藥物，其體內(nèi)作用的發(fā)揮嚴(yán)格遵循“結(jié)合-游離-活性”的藥代動力學(xué)規(guī)律，該過程與血漿蛋白的結(jié)合狀態(tài)密切綁定，是藥物起效及療效穩(wěn)定的基礎(chǔ)。左甲狀腺素鈉進(jìn)入血液循環(huán)后，并非全部可直接發(fā)揮生物作用，而是以“結(jié)合型”與“游離型”兩種形式存在，二者始終處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同調(diào)控藥效的長效與穩(wěn)定。

? 結(jié)合型藥物

占比約99.97%，主要與血漿中甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）、白蛋白結(jié)合，少量結(jié)合于甲狀腺結(jié)合前白蛋白（TBPA）。結(jié)合型藥物無生物活性，相當(dāng)于“藥物儲存庫”，作用是穩(wěn)定血液中藥物總濃度，避免游離型藥物濃度劇烈波動，同時通過緩慢解離釋放游離藥物，保障藥效的長效性與穩(wěn)定性。

圖1 左甲狀腺素鈉的說明書

? 游離型藥物

占比不足1%，其可通過調(diào)控靶細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)，發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝、維持基礎(chǔ)生理功能的作用。游離型藥物濃度直接決定藥效強(qiáng)度，也是臨床判斷甲減替代治療是否達(dá)標(biāo)的依據(jù)。

腎病綜合征的病理改變是腎小球?yàn)V過屏障受損，導(dǎo)致血漿中大量蛋白質(zhì)經(jīng)受損濾過膜進(jìn)入尿液，形成大量蛋白尿（24小時尿蛋白定量≥3.5g），這一病理過程會打破左甲狀腺素鈉的“結(jié)合-游離”動態(tài)平衡，從藥理層面影響藥物作用：

? 結(jié)合載體大量丟失

大量蛋白尿會持續(xù)流失血漿中的白蛋白、TBG等藥物結(jié)合蛋白，導(dǎo)致藥物結(jié)合位點(diǎn)急劇減少，“藥物儲存庫”容量大幅縮減，無法有效結(jié)合循環(huán)中的左甲狀腺素鈉。

? 游離藥物比例升高

在左甲狀腺素鈉給藥劑量不變的前提下，結(jié)合位點(diǎn)不足會導(dǎo)致結(jié)合型藥物生成減少，游離藥物（FT4）比例相對升高，間接增強(qiáng)藥物生物效應(yīng)。

從生理學(xué)角度談?wù)?/strong>

由于游離型藥物是直接發(fā)揮作用的活性成分，其比例升高會導(dǎo)致藥物的生物效應(yīng)增強(qiáng)，若不減少給藥劑量，可能會因游離藥物過量，引發(fā)心慌、手抖、失眠等甲亢樣不良反應(yīng)，因此從“蛋白結(jié)合減少”這這個藥理學(xué)角度分析，存在左甲狀腺素鈉的減量合理性。這是從藥理學(xué)理論推導(dǎo)左甲狀腺素鈉指導(dǎo)臨床劑量調(diào)整，接下來再從生理學(xué)角度推導(dǎo)左甲狀腺素鈉指導(dǎo)臨床劑量調(diào)整，具體表現(xiàn)為以下兩方面：

腎病綜合征患者存在低蛋白血癥，血漿白蛋白濃度降低會導(dǎo)致血漿膠體滲透壓下降，無法維持血管內(nèi)水分穩(wěn)定，大量水分從血管滲出至組織間隙，引發(fā)全身水腫；同時腎臟排水排鈉能力下降，進(jìn)一步加重水鈉潴留。這種水腫可累及全身黏膜組織，包括胃腸道黏膜，而左甲狀腺素鈉為口服制劑，其吸收依賴完整的胃腸道黏膜結(jié)構(gòu)及正常的消化吸收功能，胃腸道黏膜水腫會直接導(dǎo)致藥物吸收效率大幅降低。

健康人群口服左甲狀腺素鈉的生物利用度約70%-80%，而腎病綜合征活動期患者，尤其是合并重度水腫、腹水者，藥物吸收效率可降至50%以下，即口服100μg藥物，實(shí)際進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮作用的劑量可能不足50μg。

低蛋白血癥伴隨的血漿膠體滲透壓下降及腎臟水鈉潴留，會導(dǎo)致大量水分滲出血管外，使全身細(xì)胞外液容量呈病理性顯著擴(kuò)張。左甲狀腺素鈉為鈉鹽類離子型化合物，整體呈兩親性，親水性質(zhì)占主導(dǎo)。當(dāng)細(xì)胞外液容量擴(kuò)張時，藥物的表觀分布容積（即藥物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時，按血藥濃度計(jì)算的藥物分布總量所占據(jù)的容積）會顯著增大，相當(dāng)于“同等劑量的藥物進(jìn)入更大容量的容器”，直接導(dǎo)致血藥濃度被稀釋。

即便游離藥物比例有所升高，其絕對濃度仍可能低于治療所需有效濃度，無法滿足機(jī)體對甲狀腺激素的替代需求。

從服藥方法角度談?wù)?/strong>

除藥理、生理層面外，服用方法也是指導(dǎo)左甲狀腺素鈉劑量調(diào)整的重要考量因素。它的服用方式對藥效發(fā)揮至關(guān)重要，臨床需嚴(yán)格規(guī)范服用以避免藥效降低。該藥物需晨起空腹服用，建議在早餐前30-60分鐘用溫水送服，食物會干擾藥物在胃腸道的吸收，降低生物利用度——若與早餐同服或餐后服用，食物中的蛋白質(zhì)、膳食纖維等成分會阻礙藥物吸收，導(dǎo)致進(jìn)入血液循環(huán)的有效藥量減少，無法達(dá)到預(yù)期替代治療效果。晨起服用可模擬甲狀腺激素的生理性分泌節(jié)律，更貼合機(jī)體代謝需求，維持全天甲狀腺功能穩(wěn)定。若服用方法不規(guī)范，即便按理論劑量給藥，也可能因藥效不足需進(jìn)一步調(diào)整劑量，因此規(guī)范服用是保障治療效果、減少劑量調(diào)整頻次的基礎(chǔ)。

需強(qiáng)調(diào)的是，上述均為理論層面推導(dǎo)，臨床中為腎病綜合征合并甲減患者調(diào)整左甲狀腺素鈉劑量時，需以甲狀腺功能化驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)，不可單純依賴?yán)碚撆袛唷?/strong>

目前臨床唯一可靠的監(jiān)測組合為「游離甲狀腺素（FT4）+促甲狀腺激素（TSH）」：FT4可直接反映體內(nèi)活性藥物的絕對濃度，TSH能靈敏反饋機(jī)體甲狀腺功能狀態(tài)，二者聯(lián)合檢測可精準(zhǔn)判斷替代治療是否達(dá)標(biāo)，為劑量調(diào)整提供科學(xué)依據(jù)。

圖2 左甲狀腺素應(yīng)用專家指導(dǎo)建議

圖3 左甲狀腺素應(yīng)用專家指導(dǎo)建議中腎功能不全的使用建議

本文來源丨有一個藥師

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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