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　　撰文 | 宋文法

　　CAR-NK細(xì)胞療法，利用嵌合抗原受體（CAR）改造的自然殺傷（NK）細(xì)胞，是一種有前景的癌癥免疫療法。與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞療法具有安全性高、無(wú)移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)、可大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)，在血液腫瘤治療中已展現(xiàn)顯著療效。

　　然而，在實(shí)體瘤中，CAR-NK細(xì)胞療法常面臨腫瘤浸潤(rùn)能力差、增殖持續(xù)時(shí)間短、易受腫瘤微環(huán)境抑制等關(guān)鍵阻礙，嚴(yán)重限制了CAR-NK細(xì)胞的療效。

　　2026年2月25日，耶魯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊"Nature"上發(fā)表了一篇題為"OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours"的研究論文。

　　這項(xiàng)研究通過(guò)體內(nèi)基因篩選技術(shù)，成功發(fā)現(xiàn)了CAR-NK療法的超級(jí)增強(qiáng)因子：OR7A10，將其整合到CAR-NK細(xì)胞中，可大幅提升CAR-NK細(xì)胞療法對(duì)實(shí)體瘤的療效，在多種實(shí)體瘤模型中實(shí)現(xiàn)100%的完全緩解，為實(shí)體瘤治療帶來(lái)革命性突破。

　　圖：論文截圖

　　在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)兩輪體內(nèi)基因篩選技術(shù)，識(shí)別出OR7A10基因，并通過(guò)簡(jiǎn)單高效的cDNA過(guò)表達(dá)技術(shù)，成功構(gòu)建OR7A10工程化CAR-NK細(xì)胞，最后在多種體內(nèi)實(shí)體瘤模型中分析了其療效。

　　通過(guò)兩輪體內(nèi)功能獲得性篩選，研究團(tuán)隊(duì)確定了增強(qiáng)CAR-NK抗腫瘤功能最強(qiáng)、最穩(wěn)健的基因：OR7A10，其是一個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），此前尚不清楚在NK細(xì)胞中的作用。

　　接下來(lái)，研究人員通過(guò)cDNA過(guò)表達(dá)技術(shù)，將OR7A10整合到CAR-NK細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)能全面提升CAR-NK細(xì)胞抗癌能力，包括提升殺傷能力、提升代謝適應(yīng)性、全面強(qiáng)化功能、克服免疫抑制等。

　　具體來(lái)說(shuō)，在體外實(shí)驗(yàn)中，改造后的CAR-NK細(xì)胞，對(duì)結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多種實(shí)體瘤細(xì)胞的殺傷能力顯著增強(qiáng)；增殖、活化、細(xì)胞因子分泌等功能全面提升；增強(qiáng)了線粒體功能、耗氧率等代謝適應(yīng)性；并能有效抵抗腫瘤微環(huán)境中的多種免疫抑制因素。

　　重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還分析了其體內(nèi)療效，在多種實(shí)體瘤小鼠模型中，包括結(jié)直腸癌、原位乳腺癌、原位卵巢癌等，改造后的CAR-NK細(xì)胞療法展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤效果。在乳腺癌小鼠模型中，所有接受治療的小鼠實(shí)現(xiàn)了100%的完全緩解，腫瘤被徹底清除并獲得長(zhǎng)期生存。

　　圖：論文截圖

　　就安全性而言，改造后的CAR-NK細(xì)胞療法保持了CAR-NK細(xì)胞固有的優(yōu)良安全性特征，未觀察到細(xì)胞因子風(fēng)暴或器官毒性。

　　研究指出，除了療效和安全性之外，在生產(chǎn)工藝上，OR7A10通過(guò)單一載體即可實(shí)現(xiàn)高效表達(dá)，無(wú)需復(fù)雜基因編輯步驟，大幅簡(jiǎn)化了生產(chǎn)流程，具備大規(guī)模“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品開(kāi)發(fā)潛力。

　　綜上，研究首次揭示了OR7A10在NK細(xì)胞功能調(diào)控中的關(guān)鍵作用，更重要的是，它提供了一種可以直接轉(zhuǎn)化應(yīng)用的、能顯著提升CAR-NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤效果的新策略，將實(shí)體瘤免疫治療推進(jìn)新階段，帶來(lái)了革命性突破。

　　參考文獻(xiàn)：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-026-10149-8