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本周解讀： Multi-Target Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Improves Freezing of Gait in Parkinson's Disease: A Randomized Controlled Trial 多靶點重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善帕金森病患者的步態(tài)凍結(jié)：隨機對照試驗 Zhang Z, Liu D, Song W, et al. CNS Neurosci Ther. 2025 Aug;31(8):e70582.

背景與目的

步態(tài)凍結(jié)（FOG）是帕金森病（PD）中致殘性極高的癥狀，表現(xiàn)為起步、轉(zhuǎn)身或狹窄空間時雙腳突然“粘地”，增加跌倒與臥床。近十年研究提示，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作用于運動皮層（M1）或輔助運動區(qū)（SMA）可短暫改善步態(tài)，但單靶點存在療效有限、維持時間短的不足。據(jù)此，徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院團隊提出“雙靶點協(xié)同刺激”的神經(jīng)調(diào)控方案：同時興奮M1（負責運動執(zhí)行）與SMA（負責步態(tài)啟動與姿勢調(diào)整）可更持久、全面地緩解FOG，并改善伴隨的情緒障礙。因此，本研究旨在評估多靶點rTMS治療對PD患者FOG的療效。

研究方案

這是一項隨機、雙盲、假刺激對照試驗，納入84例45~80歲的符合國際帕金森和運動障礙協(xié)會（MDS）PD診斷標準、FOG問卷（FOG-Q）≥3分的PD-FOG患者，隨機分為四組，分別接受雙靶點聯(lián)合刺激（M1+SMA，多靶點組）、M1單靶點（M1組）、SMA單靶點（SMA組）和假刺激治療（對照組），每組21例。干預(yù)方案為接受10Hz、100%靜息運動閾值、1200脈沖/側(cè)，每日1次、連續(xù)10天；假刺激線圈旋轉(zhuǎn)90°保留聽覺觸感。在基線（T0）、治療結(jié)束（T1）、治療完成后30天（T2）時進行訪視。主要終點為FOG-Q評分；次要終點包括統(tǒng)一帕金森病綜合評定量表（UPDRS）-III（運動評分）、起立-行走計時測試（TUG）、站立-180°轉(zhuǎn)彎測試（SS-180°），以及漢密爾頓抑郁量表-24項（HAMD-24）、漢密爾頓焦慮量表-14項（HAMA-14）、簡易精神量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）?；颊咝枞探邮芩幬镏委煟跃S持“開期”狀態(tài)穩(wěn)定，防止癥狀波動影響治療結(jié)果。本研究在中國臨床試驗平臺注冊（ChiCTR2400091434）。

研究結(jié)果

對于FOG-G評分，相比T0，雙靶點組和M1組在T1和T2時均出現(xiàn)顯著改善（p<0.05）。SMA組在T1時呈下降趨勢，但無統(tǒng)計學意義，T2時達到顯著改善（p<0.05）。多靶點組的FOG癥狀緩解程度明顯高于M1組和SMA組（p=0.000）。對照組較基線無變化（見圖）。對于其他步態(tài)指標，在T1和T2時多靶點組的TUG和SS-180均較T0顯著改善，M1組的TUG和SS-180轉(zhuǎn)彎時間與步數(shù)顯著減少，SMA組僅TUG顯著改善。

運動癥狀與FOG-Q結(jié)果一致，多靶點組、M1組和SMA組的UPDRS-III評分在T1和T2均較T0有顯著改善，也較對照組有顯著改善，其中多靶點組的UPDRS-III評分改善幅度最高。

相比T0，多靶點組、M1組和SMA組在T1和T2時的抑郁、焦慮評分均顯著改善。Spearman相關(guān)性分析顯示，F(xiàn)OG-Q評分較基線變化值與HAMD/HAMA較基線變化值呈中等強度的正相關(guān)（r=0.48–0.75），提示步態(tài)與情緒障礙是同步獲益的，而對照組的焦慮與抑郁評分無明顯變化。各組的MMSE和MoCA評分均無顯著變化，提示方案對認知功能無明顯影響。

安全性分析顯示，僅有5例患者報告輕微的頭痛、頭暈或耳鳴，且休息后可自行緩解，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。

局限性

本研究存在幾個潛在局限性。首先，刺激目標定位依賴傳統(tǒng)方法，或可通過結(jié)合神經(jīng)導航系統(tǒng)來提高精度。其次，根據(jù)多巴胺反應(yīng)性可將PD-FOG患者分為3種亞型，多巴胺反應(yīng)性FOG、多巴胺誘導性FOG和多巴胺抵抗性FOG，應(yīng)當在基線時通過左旋多巴激發(fā)試驗進行分類，以實現(xiàn)不同患者的個性化治療。最后，考慮到“關(guān)”期患者無法耐受長時間治療，因此該治療方案均在“開”期進行，因此反映了rTMS對藥物治療的依賴性，無法完全區(qū)隔是rTMS單獨療效還是與藥物治療的疊加效應(yīng)，準確隔離療效仍存在較大臨床挑戰(zhàn)。

圖 FOG-Q評分變化趨勢與比較

結(jié)論：10天雙側(cè)M1和SMA聯(lián)合高頻rTMS可顯著減輕帕金森病步態(tài)凍結(jié)嚴重程度、提升整體運動表現(xiàn)，并同步緩解焦慮抑郁，療效至少持續(xù)1個月，優(yōu)于傳統(tǒng)單靶點刺激方案。且該方案安全可行。同時，為保證患者接受治療，應(yīng)通過藥物維持穩(wěn)定的“開”期狀態(tài)，提示多靶點重復(fù)rTMS可用于應(yīng)對藥物“開”期的FOG緩解不足問題。rTMS是無創(chuàng)、可重復(fù)、個體化神經(jīng)調(diào)控術(shù)，有利于臨床推廣使用，未來需擴大樣本、延長隨訪，并引入影像導航與多巴胺反應(yīng)亞型分層，以進一步鎖定最佳獲益人群并探索認知提升的閾值參數(shù)。

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