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GPCR 家族簡介

GPCR是真核細(xì)胞最龐大、最重要的一類跨膜信號受體家族，幾乎參與了所有生理過程，也迄今為止最成功的藥物靶點(diǎn)之一。

其重要性的體現(xiàn)是藥企的用腳投票，目前市面上有500多種藥物靶向GPCRs家族的120多個靶點(diǎn)，占所有上市藥物的近三分之一！

結(jié)構(gòu)上，其核心由七個跨膜α-螺旋組成，這些螺旋在細(xì)胞膜內(nèi)外連著胞外N端、胞內(nèi)C端及三個胞外環(huán)和三個胞內(nèi)環(huán)。

胞外區(qū)和跨膜螺旋內(nèi)部是配體的結(jié)合位點(diǎn)。配體可以是激素、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子、嗅覺分子、光子，甚至是脂質(zhì)和肽類等。

胞內(nèi)區(qū)，特別是第三個胞內(nèi)環(huán)（ICL3）和胞內(nèi)C端尾部，是G蛋白或β-arrestin等信號蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。

GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有一個特殊之處就是偏向性信號。

不同配體或同一配體不同細(xì)胞背景下結(jié)合到同一個GPCR上，可誘導(dǎo)受體形成不同構(gòu)象，從而優(yōu)先激活某些下游通路而較少激活其他通路，或者反之。這個特點(diǎn)對設(shè)計有優(yōu)效果和更少副作用藥物至關(guān)重要。

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機(jī)會和機(jī)遇

GPCR廣泛參與生理病理過程，參與從視覺、嗅覺、味覺、神經(jīng)遞質(zhì)、激素調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)到細(xì)胞增殖和分化的幾乎所有生理病理過程。

這意味著針對 GPCRs 的藥物可以應(yīng)用于多種疾病，包括心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、炎癥、癌癥、疼痛等。

（原圖 Excel 歡迎到星球下載）

在這個領(lǐng)域立項的成功與否，取決于對未滿足醫(yī)療需求的深刻理解、前沿技術(shù)的有效運(yùn)用及風(fēng)險與回報的精準(zhǔn)評估！胖貓看下來機(jī)會可能有三：

首先，是新靶點(diǎn)的 FIC機(jī)會

還存在大量未被靶向的GPCR 靶點(diǎn)，這意味著會有全新的疾病機(jī)制和治療途徑，可能帶來顛覆性的首創(chuàng)藥物。

通過整合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、表達(dá)譜、疾病關(guān)聯(lián)（如Open Targets）和結(jié)構(gòu)信息，降低了新受體功能鑒定的門檻，基于數(shù)據(jù)優(yōu)先選擇那些具有最高疾病關(guān)聯(lián)度和成藥潛力的靶點(diǎn)。

如果擁有GPCR高通量篩選、結(jié)構(gòu)解析（特別是Cryo-EM）能力或者數(shù)據(jù)的平臺，會在這方面有很大價值！

第二，是對偏向性信號的精細(xì)化調(diào)控

如上文所述，偏向性藥物能夠選擇性激活 G 蛋白或 β-arrestin 信號通路，在提療效的同時，顯著降低甚至消除與非偏向性通路激活相關(guān)的副作用。

在阿片受體領(lǐng)域，能實現(xiàn)鎮(zhèn)痛而不引起呼吸抑制和成癮的偏向性藥物具有巨大臨床和商業(yè)價值。

在GLP-1R或S1P受體等競爭激烈的成熟靶點(diǎn)領(lǐng)域，開發(fā)具有明確偏向性優(yōu)勢的藥物，也是實現(xiàn)差異化競爭的有效途徑。

但搞這個創(chuàng)新對技術(shù)的要求比較難。準(zhǔn)確、定量地表征偏向性需要多維度的功能性檢測，包括 G 蛋白偶聯(lián)、β-arrestin 招募、ERK1/2 磷酸化等，且需要考慮不同細(xì)胞背景的差異。

另外，在基礎(chǔ)研究方面許多 GPCR 的偏向性信號機(jī)制尚未完全闡明，在臨床實驗的設(shè)計（如更少副作用或更好療效）也具有很大挑戰(zhàn)。

擁有先進(jìn)偏向性篩選平臺和藥理學(xué)專業(yè)知識的團(tuán)隊，握著偏向性信號通路檢測技術(shù)或相關(guān)專利的團(tuán)隊，那就值錢嘍。

第三，是人工智能的顛覆性機(jī)會

AI能處理海量的生物數(shù)據(jù)（基因組、蛋白質(zhì)組、結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)、功能篩選數(shù)據(jù)），快速識別潛在靶點(diǎn)、優(yōu)化先導(dǎo)化合物、預(yù)測藥物特性，極大地縮短藥物發(fā)現(xiàn)周期。

這機(jī)會幾乎是對GPCR量身定做的。

在處理GPCR復(fù)雜膜蛋白結(jié)構(gòu)動態(tài)性、構(gòu)象識別及預(yù)測抗體結(jié)合表位方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。通過 AI 預(yù)測抗體的免疫原性、溶解度、穩(wěn)定性等，在早期階段就進(jìn)行優(yōu)化，降低后期開發(fā)失敗的風(fēng)險和成本。

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結(jié)語

GPCR靶向藥物在所有已上市藥物中占三分之一，這意味著他們支撐著全球每年數(shù)千億美元的藥品銷售額，毛估估GPCR藥物的年銷售額也得是五六千億美元左右。

在應(yīng)用端他們覆蓋的領(lǐng)域也多，基本覆蓋了所有出大藥的領(lǐng)域，如心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、炎癥和自免疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等等。

所以說未來其市場還是持續(xù)增長，胖貓是非?？春眠@個領(lǐng)域的。但是總體來看，搞一個靶點(diǎn)管線的難度就大了。實打?qū)嵉姆e累 GPCR 研究相關(guān)數(shù)據(jù)，無論是基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)研究、藥物設(shè)計還是 AI 能力，建立類似的平臺或者專利會非常值錢！

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