撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

移碼突變（frameshift mutation），其本質(zhì)是在 DNA 編碼序列中插入或缺失了一個或幾個（非三的倍數(shù)）核苷酸，這會改變基因的閱讀框架，導(dǎo)致從突變點(diǎn)開始，后續(xù)所有密碼子的解讀都發(fā)生錯誤，從而造成蛋白質(zhì)合成的提前終止或合成錯誤的蛋白。移碼突變導(dǎo)致了超過 20% 的孟德爾遺傳病（也稱為單基因病，即由單個基因的突變所導(dǎo)致的疾病，其遺傳模式遵循經(jīng)典的孟德爾遺傳定律，因此得名），給治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。

2026 年 3 月 23 日，北京腦科學(xué)與類腦研究中心（CIBR）熊巍團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Template-independent genome editing and restoration for correcting frameshift disorders 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種不依賴模板的基因組編輯修復(fù)（ Template-Independent Genome Editing for Restoration， TIGER） 平臺，用于糾正移碼突變疾病，并在耳聾小鼠模型中驗(yàn)證了該平臺的有效性和精確性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了不依賴模板的基因組編輯修復(fù)（Template-Independent Genome Editing for Restoration，TIGER）平臺，利用 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)在突變點(diǎn)切割 DNA，然后巧妙利用細(xì)胞自身的 DNA 修復(fù)機(jī)制（主要是非同源末端連接，NHEJ），誘導(dǎo)插入或缺失一定數(shù)量的核苷酸，從而將錯誤的閱讀框“移回”正確位置。這種方法無需向細(xì)胞內(nèi)遞送正確 DNA 模板，簡化了治療策略，降低了技術(shù)復(fù)雜性和安全風(fēng)險，能夠高效且精準(zhǔn)地修復(fù)各種模型中的移碼突變。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了影響修復(fù)效果的核苷酸水平因素，并開發(fā)了一個評估 gRNA-Cas9 結(jié)果的評分系統(tǒng)，可以預(yù)測不同的 gRNA 引導(dǎo) Cas9 切割后會產(chǎn)生怎樣的修復(fù)結(jié)果。他們還微調(diào)了 inDelphi 算法，使其能準(zhǔn)確預(yù)測針對單核苷酸移碼的最佳治療性 gRNA，極大地擴(kuò)展了該技術(shù)的適用范圍。

對于缺失突變，約 75% 能產(chǎn)生 ≥30% 的“框內(nèi)產(chǎn)物”（功能蛋白），其中 38% 能實(shí)現(xiàn)完美的“野生型校正”；對于插入突變，約 50% 能產(chǎn)生 ≥30% 的框內(nèi)產(chǎn)物，其中 65% 能實(shí)現(xiàn)“野生型校正”。這都足以恢復(fù)表型，表明了 TIGER 平臺不僅有效，而且產(chǎn)生完美修復(fù)的比例相當(dāng)高。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評估了數(shù)據(jù)庫（ClinVar）中 140 種常見的致病性移碼突變，證明了 TIGER 平臺具有廣泛的適用性，不局限于某一種疾病或基因。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在耳聾小鼠模型中進(jìn)行了臨床前驗(yàn)證，通過雙腺相關(guān)病毒（dual-AAV）遞送 SpCas9 和最佳 gRNA，成功將耳聾小鼠的聽力閾值恢復(fù)到野生型水平，約 90% 的框內(nèi)編輯是完美的野生型序列，證明了該方法的有效性和精確性。

總的來說，該研究通過創(chuàng)新的不依賴模板的基因編輯方法，實(shí)現(xiàn)了對對移碼突變的高效、精準(zhǔn)修復(fù)，并在動物實(shí)驗(yàn)中取得顯著療效，為移碼突變導(dǎo)致的遺傳疾病的治療提供了一種強(qiáng)大且通用的新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01635-5