哺乳動物的性別決定，取決于生殖腺體細胞的分化，這種分化會形成一種性別特異性環(huán)境，從而引導(dǎo)生殖細胞的命運并確保其生育能力。盡管遺傳性別在受精時就已固定，但生殖細胞最初仍處于性別未分化狀態(tài)，只有在與生殖腺體細胞相互作用后才會獲得雄性或雌性身份。在體外重建這一過程，將為研究性別決定的機制提供一個強大的平臺，并使體外配子發(fā)生成為可能。然而，盡管在利用多能干細胞創(chuàng)建原始生殖細胞樣細胞（PGCLC）方面取得了進展，但重建功能性生殖腺體細胞環(huán)境，尤其是睪丸微環(huán)境，仍然是一個重大挑戰(zhàn)。

2026 年 2 月 26 日，大阪大學(xué)、京都大學(xué)等機構(gòu)的研究團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Reconstitution of sex determination and the testicular niche using mouse pluripotent stem cells的研究論文。

該研究首次成功利用小鼠多能干細胞重建了睪丸的發(fā)育過程，該重建過程重現(xiàn)了性別決定過程，產(chǎn)生了形成生精小管和相鄰間質(zhì)組織的細胞類型，重建的睪丸組織整合了多能干細胞來源的原始生殖細胞，并支持其分化為精原干細胞。這些精原干細胞在移植到睪丸后分化為具有功能的精子，且這些精子成功使卵子受精，并發(fā)育成了健康且有生育能力的后代。

這項研究有助于我們更深入地理解性別決定過程，并為在培養(yǎng)皿中創(chuàng)造雄性生殖細胞系的替代來源提供了可能。

生殖醫(yī)學(xué)的“圣杯”：體外配子發(fā)生

在哺乳動物中，精子和卵子的形成是一個極其復(fù)雜的過程。雖然遺傳性別在受精時就已確定，但生殖細胞最初是“性別中立”的，它們需要在性腺體細胞創(chuàng)造的特定微環(huán)境中，才能獲得雄性（精子）或雌性（卵子）的身份。

多年來，科學(xué)家們一直夢想著在培養(yǎng)皿中重建這一過程，這被稱為“體外配子發(fā)生”。如果成功，不僅能讓我們深入理解生殖發(fā)育的奧秘，還能為不孕癥治療、瀕危物種保護甚至再生醫(yī)學(xué)開辟全新途徑。

此前，研究人員已經(jīng)能夠從多能干細胞中培育出原始生殖細胞樣細胞（primordial germ cell–like cell，PGCLC），但要重建一個功能完整的性腺體細胞環(huán)境——特別是睪丸微環(huán)境——一直是個巨大挑戰(zhàn)。

將干細胞“編程”為睪丸組織

研究團隊設(shè)計了一套精妙的“培養(yǎng)配方”，引導(dǎo)干細胞一步步變成睪丸組織：

第一步：建立“雙潛能”狀態(tài)，研究團隊首先讓干細胞進入一種“未定狀態(tài)”，就像胚胎早期尚未決定發(fā)育成睪丸還是卵巢的性腺前體細胞。

第二步：發(fā)送“雄性信號”，在自然發(fā)育中，Y 染色體上的 Sry 基因是啟動睪丸分化的“總開關(guān)”。研究團隊通過調(diào)控 BMP 和 WNT 信號通路，模擬了這一過程，成功誘導(dǎo)出了支持細胞樣細胞。

第三步：形成“微型睪丸”，這些細胞自組織形成了類似生精小管的結(jié)構(gòu)，其中包含支持細胞樣細胞和間質(zhì)樣細胞，構(gòu)成了一個完整的睪丸微環(huán)境。

第四步：加入“生殖細胞”，當這些睪丸體細胞樣細胞與干細胞來源的原始生殖細胞樣細胞結(jié)合時，它們形成了睪丸類器官。在這個“人工睪丸”中，生殖細胞成功分化為精原干細胞。

睪丸類器官的生成

最激動人心的成果：功能性精子和健康后代

這項研究最突破性的發(fā)現(xiàn)是，這些在培養(yǎng)皿中產(chǎn)生的精原干細胞，移植到不育的受體小鼠的睪丸后，能夠重建完整的精子發(fā)生過程，產(chǎn)生有受精能力的成熟精子。

更令人驚嘆的是，這些精子成功使卵子受精，并發(fā)育成了健康且有生育能力的后代。這意味著，實驗室培育的生殖細胞具有完整的發(fā)育潛能。

睪丸類器官來源生殖系干細胞的功能分析

性別決定的“不對稱性”

研究還揭示了一個有趣的現(xiàn)象：雖然 SOX9 陽性細胞（睪丸支持細胞）的分化嚴格依賴于 Y 染色體的存在，但 FOXL2 陽性細胞（卵巢顆粒細胞）卻可以從 XY 細胞中產(chǎn)生，并支持卵子發(fā)生。

這凸顯了雄性和雌性性別決定通路之間存在根本的不對稱性——雄性通路似乎更“嚴格”，而雌性通路在某些條件下可以被“激活”。

未來展望：從實驗室到臨床

這項研究的成功具有多項重要意義：

• 科學(xué)價值：提供了一個強大的平臺，用于研究性腺發(fā)育、性別決定和生殖細胞-體細胞相互作用的分子機制。
• 醫(yī)學(xué)前景：為男性不育癥治療提供了全新思路，未來可能通過患者的體細胞（例如皮膚細胞）重編程為多能干細胞，再分化為功能性生殖細胞。
• 物種保護：為瀕危哺乳動物的生殖細胞重建奠定了基礎(chǔ)，有助于保護生物多樣性。

這項研究標志著生殖生物學(xué)領(lǐng)域的一個重要里程碑。雖然從小鼠到人類還有很長的路要走，但科學(xué)家們已經(jīng)向“在培養(yǎng)皿中創(chuàng)造生命”的終極夢想邁出了關(guān)鍵一步。

論文鏈接

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea0296