氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 武月

如果說過去十年，CAR-T療法是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一場“神跡”，那么現(xiàn)在，這場神跡正跨越邊界，向另一片廣闊的領(lǐng)域蔓延——

從最早的難治性紅斑狼瘡個案，到僵人綜合征、系統(tǒng)性硬化癥等曾被視為終身不可治愈的自免疾病，正迎來“治愈”的希望。

2021年，德國團隊首次用CAR-T治愈難治性紅斑狼瘡的個案，點燃了行業(yè)對自免領(lǐng)域的探索熱情，經(jīng)過5年沉淀，全球多家企業(yè)的自免CAR-T已推進至3期臨床，上岸潛在節(jié)點日益臨近。

在這個節(jié)點上，我們看到的不僅是適應(yīng)癥的擴張，更是臨床邏輯的改變與技術(shù)路線的肉搏，不久前FDA釋放的靈活監(jiān)管信號，更是為這場變革按下加速鍵。

當(dāng)然，挑戰(zhàn)依然存在，產(chǎn)能的極限、定價的博弈、長期的安全性觀察……每一項都是硬骨頭。但正如所有的顛覆性創(chuàng)新一樣，一旦它跨過了那個名為“商業(yè)化”的臨界點，舊的世界秩序便再也回不去了。

一場罕見病攻堅

2021年，德國Georg Schett教授團隊首次使用抗CD19 CAR-T成功治療了一位難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，這一里程碑事件如同投入湖面的石子，激起了整個行業(yè)的巨大漣漪。

自此，CAR-T療法從“抗癌斗士”轉(zhuǎn)型為“免疫系統(tǒng)重置工程師”的敘事正式開啟。其核心邏輯在于，通過精準(zhǔn)清除異常活化的致病B細(xì)胞，實現(xiàn)免疫系統(tǒng)的重啟。

Kyverna加入了這一浪潮，其從NIH獲得了全人源CD19 CAR-T技術(shù)的授權(quán)，并在此基礎(chǔ)上優(yōu)化，推出核心候選產(chǎn)品miv-cel。

盡管當(dāng)時紅斑狼瘡備受關(guān)注，但Kyverna選擇以僵人綜合征（SPS）這一罕見疾病為突破口。這種罕見神經(jīng)自身免疫疾病，每百萬人中僅1-2 例患者，其肌肉進行性僵硬與劇痛性痙攣讓80%患者最終喪失行動能力，且長期無獲批療法。

同時，SPS快速進展的特性，能更快獲得臨床研究結(jié)果。這也是其為什么能在2024年早期臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期之后，2025年底便拿出“前所未有”的臨床數(shù)據(jù)。

在2期 KYSA-8試驗中，26名對傳統(tǒng)療法無效的SPS患者接受單次miv-cel輸注后，展現(xiàn)出顛覆性療效：第16周時，患者25英尺步行測試時間中位改善 46%，81%的患者改善幅度超過臨床意義閾值20%，治療前需助行器的12名患者中67%擺脫了輔助設(shè)備。更重要的是，所有患者均停用了免疫抑制劑，且未出現(xiàn)高級別細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或神經(jīng)毒性（ICANS），安全性數(shù)據(jù)可控。

基于這些突破性數(shù)據(jù)，Kyverna在年初的JPM大會上宣布，計劃在2026年上半年向FDA提交BLA申請。

并且，Kyverna已任命前吉利德 Kite首席執(zhí)行官Christi Shaw為董事會執(zhí)行主席，全面推動SPS適應(yīng)癥的上市進程，力爭成為全球首個獲批上市的SPS療法、首款用于自免疾病的細(xì)胞療法。

至少目前來看，Kyverna的臨床策略是成功，其憑借在SPS上的突破性數(shù)據(jù)，已然占據(jù)了自免細(xì)胞療法領(lǐng)域的先發(fā)優(yōu)勢。目前，Kyverna也已啟動miv-cel治療全身性重癥肌無力的注冊性 3期臨床試驗，還將進一步探索該療法在無淋巴細(xì)胞耗竭方案及門診給藥模式中的應(yīng)用潛力，以提升患者用藥可及性。

臨床競速與監(jiān)管信號

隨著領(lǐng)跑者撞線，行業(yè)已進入多適應(yīng)癥、多企業(yè)的競速階段。

目前，BMS的CD19 CAR-T療法Zola-cel療法，針對活動性系統(tǒng)性硬化癥（SSc）啟動了首個3期臨床試驗，其1期數(shù)據(jù)顯示，系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病患者治療6個月后，肺功能中位改善10%，這是傳統(tǒng)療法從未實現(xiàn)的突破。

國內(nèi)企業(yè)也在加速追趕。馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液，在治療進展型多發(fā)性硬化癥（PMS）的研究中，使5名患者的殘疾評分、運動功能測試均顯著改善，成為《Cell》首次發(fā)表的靶向 BCMA CAR-T治療自免疾病的成果；藥明巨諾的瑞基奧侖賽在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡1期試驗中，12名患者全部達成SRI-4緩解標(biāo)準(zhǔn)，且100%實現(xiàn)無藥緩解。全球已上市的15個腫瘤CAR-T產(chǎn)品中，中國占8席，在自免領(lǐng)域的臨床研究數(shù)量也呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。

而在剛剛過去的2025年，體內(nèi)CAR-T更是成為巨頭競相押注的又一大方向。2025年3月，阿斯利康斥資10億美元價格收購體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法開發(fā)公司EsoBiotec，主要針對腫瘤和自免疾病；6月，艾伯維以21億美元收購Capstan，看中的正是體內(nèi)CAR-T療法CPTX2309治療自免疾病的潛力；今年2月，禮來24億美金入局體內(nèi)CAR-T，收購Orna Therapeutics，后者的核心管線同樣是治療自免疾病的體內(nèi)CD19 CAR-T療法。

Cabaletta Bio開發(fā)的體內(nèi)CAR-T療法Rese-cel（CD19 CAR-T）在SSc治療領(lǐng)域取得積極的初步數(shù)據(jù)，4名系統(tǒng)性硬化癥患者停用免疫調(diào)節(jié)劑后仍維持臨床應(yīng)答，計劃2027年提交BLA申請。

顯然，從適應(yīng)癥、靶點擴充，技術(shù)路徑的進一步演進，自免CAR-T的臨床價值正被全面驗證。當(dāng)然，醫(yī)藥行業(yè)的邏輯，并非單純的技術(shù)論，監(jiān)管的態(tài)度也決定著兌現(xiàn)的速度。

CAR-T療法誕生以來，安全性一直是懸在頭上的達摩克利斯之劍。CRS、ICANS以及長期安全信號，是無法逃避的話題。日前，F(xiàn)DA的幾位高管在Annals of Interal Medicine上發(fā)表的一篇文章很好地闡述了他們的立場：將以靈活的監(jiān)管方法支持這些新型細(xì)胞療法的開發(fā)。

簡單來說，F(xiàn)DA對這類產(chǎn)品保有熱情，肯定了“其為實現(xiàn)持久、無需用藥的緩解帶來的潛力“；同時，也對其“不可預(yù)測的長期毒性”保持警惕，承諾將“逐案合作”、“審慎引導(dǎo)”臨床開發(fā)。

這種“原則性與靈活性相結(jié)合”的監(jiān)管思路，為不同嚴(yán)重程度、不同疾病類型的自免CAR-T開發(fā)提供了路徑指引。在外界看來，這等于間接回答了自免CAR-T II期臨床優(yōu)異的表現(xiàn)能不能直接上市的問題。答案是肯定的，但需要做跟蹤反饋。

Kyverna則表示，這篇文章“不會改變我們的戰(zhàn)略，也不會影響我們的臨床發(fā)展計劃”，并補充強調(diào)其已經(jīng)進行了長期的患者監(jiān)測。

商業(yè)化兌現(xiàn)拷問

當(dāng)首款自免CAR-T產(chǎn)品觸手可及，行業(yè)的興奮之余，必須冷靜思考一個更現(xiàn)實的問題：上市只是起點，而非終點。從批準(zhǔn)到成為標(biāo)準(zhǔn)治療，中間橫亙著長期安全性驗證、高昂成本、支付體系以及生產(chǎn)供應(yīng)鏈等多重鴻溝。

尤其是在巨頭押注、技術(shù)迭代、中國崛起，這三股力量交織下，推動著自免CAR-T賽道進入高速發(fā)展與競爭加速的階段，其核心正從單純的療效驗證，擴展到對可及性、安全性和生產(chǎn)規(guī)模的全面考量。

首先就是長期安全性的考驗。盡管不少專家認(rèn)為自免CAR-T的長期風(fēng)險可能低于腫瘤適應(yīng)癥，F(xiàn)DA的態(tài)度也較為積極，但這仍需數(shù)年甚至十余年的真實世界數(shù)據(jù)來最終驗證。對于自免患者來說，免疫系統(tǒng)重置后，能否恢復(fù)正常功能？如對疫苗的正常應(yīng)答能力。這需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纳鲜泻笱芯縼砘卮稹?/p>

藥企必須建立強大的長期隨訪和風(fēng)險管理計劃，以積累證據(jù)，贏得醫(yī)生和患者的長期信任。

其次是成本與支付的現(xiàn)實問題。美國市場之外，定價超百萬的細(xì)胞療法的商業(yè)化問題，始終是所有人需要面對的難題。雖然自免CAR-T一次治療可能替代患者終身的免疫抑制劑花費，但其高昂的初始成本仍是醫(yī)保體系和患者個人難以承受之重。

當(dāng)然，技術(shù)端的降本革新也在同步進行：通用型/異體療法通過“現(xiàn)貨”供應(yīng)，大幅降低生產(chǎn)成本；體內(nèi)CAR-T則通過簡化流程，避免個體化制備，帶來成本下降的想象空間。

除此之外，目前大多數(shù)進展集中在B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，但自免疾病譜系廣闊，機制復(fù)雜。未來的發(fā)展需要探索新的靶點。如賓夕法尼亞大學(xué)針對IGHV4-34 B細(xì)胞受體的CAR-T，能更精準(zhǔn)清除致病克隆而保留健康B細(xì)胞，并將療法拓展至T細(xì)胞介導(dǎo)或其他免疫細(xì)胞紊亂的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。

可以預(yù)見，未來幾年，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的讀出和產(chǎn)品的獲批，自身免疫疾病領(lǐng)域的治療格局將被進一步重塑，從而引發(fā)治療理念、醫(yī)患關(guān)系、支付邏輯和產(chǎn)業(yè)生態(tài)的連鎖變革。

而那些曾被“不死癌癥”困擾的患者，將第一次觸摸到“治愈”的邊界。自免CAR-T的兌現(xiàn)前夜，也是免疫治療一個全新時代的黎明。

PS：歡迎掃描下方二維碼，添加氨基君微信號交流。