今天，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院發(fā)表重磅科研成果，中國(guó)工程院院士、仁濟(jì)醫(yī)院院長(zhǎng)夏強(qiáng)領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然?醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表全球首個(gè)運(yùn)用肝臟靶向體內(nèi)堿基編輯技術(shù)治療雜合子家族性高膽固醇血癥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這一研究首次在人體中證實(shí)了該基因治療手段的安全性和有效性，為這一遺傳代謝性肝病患者擺脫終身用藥負(fù)擔(dān)帶來(lái)全新希望。

雜合子家族性高膽固醇血癥是常見的遺傳代謝性肝病，患者因低密度脂蛋白受體（LDLR）基因等突變，肝臟膽固醇代謝功能存在先天缺陷，低密度脂蛋白膽固醇從出生起便持續(xù)升高，早發(fā)冠心病、心肌梗死等動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)極高。在此次研究前，該病僅有終身規(guī)律用藥這一治療方式，患者面臨著巨大的用藥依從性挑戰(zhàn)，治療負(fù)擔(dān)沉重。

為破解這一臨床難題，夏強(qiáng)院士團(tuán)隊(duì)肝臟外科萬(wàn)平、楊太華項(xiàng)目組，在上海市精準(zhǔn)基因編輯與臨床技術(shù)轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中德基因和細(xì)胞治療研究中心、上海交通大學(xué)、堯唐生物等多方支持下，研發(fā)出全新的體內(nèi)基因編輯治療策略。

該策略借助高精度腺嘌呤堿基編輯器，精準(zhǔn)沉默肝細(xì)胞前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因，同時(shí)采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修飾的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）肝臟遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)基因編輯工具的雙通路肝細(xì)胞靶向遞送。

這一獨(dú)特設(shè)計(jì)在保留LDLR通路的基礎(chǔ)上發(fā)揮作用，尤其適配存在LDLR功能缺陷的雜合子家族性高膽固醇血癥患者。

本次臨床試驗(yàn)共納入6例患者，分為0.2、0.4、0.6 mg/kg三個(gè)劑量組開展研究，從有效性和安全性兩大維度驗(yàn)證該基因治療手段的臨床價(jià)值。有效性數(shù)據(jù)顯示，0.6mg/kg 高劑量組患者在接受治療后24周，血清PCSK9水平平均降低74.4%，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平平均降低52.3%，且降脂療效持續(xù)穩(wěn)定。

該研究論文共同第一作者為仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科副主任醫(yī)師萬(wàn)平、博士后湯思源、林冬妮、博士生龍玫以及上海交通大學(xué)教授陸鈺明；中國(guó)工程院院士、仁濟(jì)醫(yī)院院長(zhǎng)夏強(qiáng)、肝臟外科住院醫(yī)師、副研究員楊太華，華東師范大學(xué)教授吳宇軒，堯唐生物王子君博士為共同通訊作者。該研究得到四大慢病國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金卓越研究群體A類等項(xiàng)目的資助。

此次研究取得的成果，實(shí)現(xiàn)了雜合子家族性高膽固醇血癥治療的重要突破：患者僅需單次靜脈輸注該基因編輯藥物，即可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定降脂，療效與現(xiàn)有PCSK9單抗相當(dāng)，卻無(wú)需終身規(guī)律用藥，從根本上解決傳統(tǒng)療法的依從性難題。

夏強(qiáng)表示，家族性高膽固醇血癥患者的終身服藥需求帶來(lái)了沉重的治療負(fù)擔(dān)，而此次研究首次證明，一次靜脈輸注的堿基編輯治療就能實(shí)現(xiàn)持久降脂，為患者減輕用藥負(fù)擔(dān)、實(shí)現(xiàn)疾病的長(zhǎng)期控制帶來(lái)新希望。

據(jù)介紹，研究團(tuán)隊(duì)將對(duì)參與臨床試驗(yàn)的患者開展長(zhǎng)達(dá)15年的長(zhǎng)期隨訪，持續(xù)監(jiān)測(cè)治療效果，并將進(jìn)一步優(yōu)化脂質(zhì)納米顆粒配方，力求提升治療的臨床獲益，推動(dòng)這一創(chuàng)新療法向更成熟的臨床應(yīng)用階段邁進(jìn)。