撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

抗生素耐藥性已成為全球公共衛(wèi)生的嚴峻挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織（WHO）將其列為人類面臨的十大公共衛(wèi)生威脅之一。隨著“超級細菌”的蔓延，傳統(tǒng)抗生素正節(jié)節(jié)敗退，尋找具有全新作用機制、細菌難以產生抗藥性的候選藥物，成為醫(yī)學界迫在眉睫的挑戰(zhàn)。

當傳統(tǒng)抗生素逐漸失效，科學家們將目光投向了自然界中存在數(shù)百萬年、幾乎不產生耐藥性的抗菌肽（Antimicrobial Peptide，AMP）。然而，傳統(tǒng)的抗菌肽挖掘方法高度依賴已知多肽的序列相似性，可能錯失了大量未被發(fā)現(xiàn)的、演化上距離遙遠但功能強大的“寶藏”。

2026 年 3 月 3 日，香港中文大學李煜教授團隊、中國科學院深圳先進技術研究院戴磊研究員團隊合作（余沁澤、劉紅賓、施海梅為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Uncovering evolutionarily remote and highly potent antimicrobial peptides with protein language models 的研究論文。

該研究開發(fā)了基于蛋白質語言模型和深度學習的抗菌肽挖掘新方法——HMD-AMP，成功突破傳統(tǒng)技術瓶頸，挖掘出大量進化遠源、高活性且低毒性的抗菌肽，為新型抗菌藥物研發(fā)提供了新策略和候選分子。

從“相似性匹配”到“模式識別”

該研究開發(fā)了基于蛋白質語言模型的抗菌肽挖掘工具——HMD-AMP。該框架利用經(jīng)短肽數(shù)據(jù)微調的蛋白語言模型ESM-2提取深層序列特征，并結合分層多任務深度森林分類器，構建了端到端預測體系。與傳統(tǒng)方法不同，蛋白質語言模型無需依賴顯式序列比對，而是通過大規(guī)模無監(jiān)督學習捕捉蛋白序列中的“隱式語義表示”——即進化與結構層面的深層規(guī)律。從而能夠識別那些序列上看似無關、但功能上高度保守的抗菌肽。此外，HMD-AMP 不僅能夠精準區(qū)分抗菌肽與非抗菌肽，還能預測抗菌譜類型，實現(xiàn)更精細的功能評估。

研究團隊首先進行了嚴苛的“跨物種”和“遠程同源”測試。他們將訓練數(shù)據(jù)按來源物種分組，讓模型“留一組，學其他”，模擬面對全新物種的預測。結果顯示，HMD-AMP 在所有測試中都表現(xiàn)穩(wěn)健，尤其是在預測細菌來源的、與訓練數(shù)據(jù)相似度不足 50% 的抗菌肽時，其 F1 分數(shù)顯著優(yōu)于其他模型。

更關鍵的是，研究團隊構建了與訓練數(shù)據(jù)序列相似度低于 40% 的獨立測試集。在這個最困難的場景下，其他模型的性能大幅下滑，而 HMD-AMP 的 F1 分數(shù)僅略微下降，保持領先優(yōu)勢超過 13 個百分點。

驚人的發(fā)現(xiàn)規(guī)模

理論驗證之后，研究進入激動人心的應用階段。研究團隊將 HMD-AMP 應用于九個哺乳動物宿主及其腸道微生物的基因組數(shù)據(jù)，共預測出超過 3700 萬個潛在的抗菌肽。

為了進行深入驗證，他們選擇了數(shù)據(jù)最全面的豬作為模型系統(tǒng)，從豬的宿主基因組和腸道微生物組數(shù)據(jù)中，研究團隊最終鎖定了 7646 個高置信度候選抗菌肽。研究團隊進一步合成了其中 62 個候選抗菌肽進行實驗驗證，結果令人振奮：其中 52 個展現(xiàn)出強烈的抗菌活性，陽性率高達 84%。這些抗菌肽能夠對抗包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌在內的多種豬源重要致病菌。這 52 個抗菌肽中，有 30 個與已知抗菌肽的序列相似度低于 40%，屬于演化上遙遠的遠源抗菌肽。

實驗驗證：安全、高效

在 74 個經(jīng)驗證的有效抗菌肽中，48 個屬于序列新穎的遠源抗菌肽，它們雖然序列差異顯著，但保留了典型抗菌肽的結構折疊和功能基序，這表明了模型捕捉到了進化過程中保守的功能特征，而非簡單的表面序列模式。

研究團隊進一步對 14 個活性較高的抗菌肽進行了深入評估。結果顯示，其中 8 個（包涵 4 條個遠源新序列抗菌肽）的抗菌活性可與多粘菌素B、萬古霉素等臨床使用的抗生素相媲美。

進一步溶血與細胞毒性實驗表明，這些高活性的抗菌肽未表現(xiàn)出明顯毒性，顯示出良好的安全性。

關鍵的活體實驗顯示，在小鼠腹膜感染模型中進行，體外活性最強的未經(jīng)優(yōu)化的天然抗菌肽在體內系統(tǒng)的復雜環(huán)境中效力雖有所下降，但仍能將感染致命大腸桿菌小鼠的存活率提高至 30%，證明了其體內活性的存在。

意義與展望：打開抗菌寶庫的新鑰匙

這項研究的意義重大——

方法論突破：證明了蛋白質語言模型在發(fā)現(xiàn)進化遙遠、功能強大的天然抗菌肽方面的巨大潛力。HMD-AMP 不再依賴序列相似性，而是通過理解深層的進化與功能模式進行預測，極大地擴展了可探索的序列空間。

資源寶庫：研究預測出的數(shù)千萬條抗菌肽序列，構成了一個前所未有的巨大資源庫，為后續(xù)開發(fā)新型抗菌藥物提供了海量候選分子。

轉化前景：已驗證的幾條高效低毒的抗菌肽，尤其是其中體內有效的抗菌肽，是開發(fā)成新型抗菌藥物的絕佳起點，有望用于應對日益嚴峻的耐藥菌感染。

抗生素耐藥性的戰(zhàn)爭遠未結束，但 AI 的加入為我們提供了一把打開自然界抗菌分子寶庫的新鑰匙。HMD-AMP 不僅讓我們發(fā)現(xiàn)了新的“武器”，更指明了一條通過理解生命語言本身來設計未來藥物的新道路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01630-w