終末期肝衰竭是全球范圍內(nèi)的重大健康威脅，目前最有效的治療方式是肝移植，但長期存在器官短缺、手術(shù)風險高、患者耐受性差等難題。

近日，來自麻省理工學院的研究團隊在Cell Biomaterials期刊發(fā)表研究成果，他們開發(fā)了一種“微型肝臟”，可以將其注射到體內(nèi)，目標是幫肝衰竭病人臨時“加裝”一些肝功能，緩解等待換肝的危機，或者作為更溫和的治療方式。

在一項針對小鼠的新研究中，這些注射的“微型肝臟”可以在體內(nèi)保持活性至少兩個月，并且能夠產(chǎn)生肝臟產(chǎn)生的許多酶和其他蛋白質(zhì)。

“我們對這項技術(shù)的愿景是，它既可以作為手術(shù)的替代方案，也可以作為移植前的‘橋梁’，在獲得捐贈器官之前提供功能支持?！边@項研究的第一作者瓦爾丹·庫馬爾（Vardhman Kumar）解釋道。

領(lǐng)導這項研究的桑吉塔·巴蒂亞(Sangeeta Bhatia) 是生物工程與再生醫(yī)學領(lǐng)域的頂級專家，尤其擅長將工程技術(shù)應用于肝臟疾病、癌癥和傳染病。她領(lǐng)導的實驗室長期研究肝細胞移植、肝臟芯片等技術(shù)，已有超過 10 年的相關(guān)積累。

她還聯(lián)合創(chuàng)辦了 Satellite Bio 公司，正是這項研究的商業(yè)化載體。該公司已開發(fā)了一種名為 Tissue Therapeutics（組織療法）的新型療法。這是一種生物工程化組織來修復、恢復或替代受損器官功能，主要針對嚴重肝臟疾病。

（來源：上述論文）

人類肝臟承擔著約 500 項基本功能，包括調(diào)節(jié)凝血、清除血液中的細菌以及代謝藥物。這些功能大多由肝細胞執(zhí)行。

從生物工程的角度來看，肝細胞是人體內(nèi)最難在體外或異位環(huán)境中維持功能的細胞之一。肝細胞具有極高的代謝活性，這意味著它們對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的需求近乎苛刻。當肝細胞被簡單地懸浮注射到體內(nèi)時，由于缺乏三維物理支撐和及時的血管化，往往會在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)發(fā)生凋亡。

在過去的十年里，巴蒂亞的實驗室一直致力于尋找無需手術(shù)移植即可恢復肝細胞功能的方法。一種可能的方案是將肝細胞嵌入水凝膠等生物材料中，但這些凝膠通常仍需通過手術(shù)植入。

另一種選擇是直接向體內(nèi)注射肝細胞，這樣可以免除手術(shù)。在這項研究中，巴蒂亞的實驗室試圖通過構(gòu)建一個工程化的微環(huán)境來改進這一策略，從而增強細胞的存活率，并實現(xiàn)對移植物健康狀況的無創(chuàng)監(jiān)測。

為了實現(xiàn)這一目標，研究人員開發(fā)了一種名叫 INSITE 的平臺：即將原代人肝細胞（PHH）和水凝膠微球一同注射。原代人肝細胞是肝臟的核心功能細胞，能解毒、合成白蛋白等。

而微球具有特殊的物理性質(zhì)，當緊密堆積時，這些微球表現(xiàn)得像液體，可以通過注射器進行注射；而一旦進入體內(nèi)，它們就能重新恢復固體結(jié)構(gòu)。

此外，水凝膠微球在促進傷口愈合方面也展現(xiàn)出潛力，因為它們能引導細胞遷移至微球間的縫隙并構(gòu)建新組織。通過這種方式，MIT 的研究人員能夠利用這些微球幫助注射的肝細胞形成穩(wěn)定的組織移植物。

同時，一同被注射的還包括成纖維細胞，這種支持細胞可以幫助肝細胞存活，并促進血管向組織內(nèi)生長。

（來源：上述論文）

通過與科赫研究所的超聲研究專家妮可·亨寧（Nicole Henning）合作，研究人員開發(fā)了一種利用超聲引導注射器進行細胞混合物注射的方法。注射完成后，研究人員還可以利用超聲波監(jiān)測移植物的長期穩(wěn)定性。

為了驗證“迷你肝臟”的功能，研究人員將上述混合物注射到了小鼠腹部脂肪組織中，進行了為期 8 周的實驗。結(jié)果亮眼。

首先是定位精準。超聲成像顯示，注射的細胞和微球能在目標區(qū)域形成穩(wěn)定的微型肝組織，肝細胞被嚴格限制在水凝膠支架內(nèi)，未出現(xiàn)分散流失現(xiàn)象；而對照組的肝細胞注射后迅速擴散，僅能在局部檢測到少量分散的細胞簇。組織學分析證實，INSITE 組的肝細胞保留率是傳統(tǒng)細胞注射組的 5 倍以上，這種集中分布模式為功能發(fā)揮奠定了基礎(chǔ)。

其次是長期存活與功能維持能力。8 周后，INSITE 組的肝細胞仍保持較高活性。血清檢測表明，實驗組小鼠的人白蛋白水平持續(xù)處于高位，累計分泌量顯著超過兩組對照組，且肝細胞的尿素合成、藥物代謝等功能均得到有效維持，證明移植物實現(xiàn)了功能性存活。

（來源：上述論文）

最關(guān)鍵的突破在于血管化自主構(gòu)建。水凝膠微球的多孔結(jié)構(gòu)為宿主血管生長提供了天然通道，實驗第 1 周即可觀察到血管浸潤，8 周時移植物已形成完整的血管網(wǎng)絡。這種自主血管化能力解決了肝細胞移植的核心瓶頸，無需預先構(gòu)建血管系統(tǒng)，移植物可通過宿主血管獲得持續(xù)營養(yǎng)供應，為長期存活提供保障。

研究還發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)微球的交聯(lián)密度，可精準控制其降解速度，進而優(yōu)化移植物功能。高降解型微球能快速重塑，引導形成更粗大的血管網(wǎng)絡，使肝細胞功能發(fā)揮更充分；低降解型微球則提供更持久的機械支撐，適合需要長期功能維持的場景。這種可定制化特性使技術(shù)能適配不同患者的臨床需求，展現(xiàn)出靈活的應用潛力。

不過，研究人員也坦承，在目前的技術(shù)版本中，患者可能仍需服用免疫抑制藥物，但研究人員正在探索開發(fā)能夠逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)測的“隱形”肝細胞，或者利用水凝膠微球在局部釋放免疫抑制劑的可能性。

此外，需要注意的是，在此項研究中，微型肝臟被注射到了腹部的脂肪組織中。未來，類似的移植物也可以輸送到體內(nèi)的其他部位，例如脾臟或腎臟附近。只要擁有足夠的空間并能接觸到血管，注射的肝細胞就能發(fā)揮與原位肝細胞類似的功能。

1.https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S3050-5623%2826%2900034-6

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