酶作為生物催化劑，以其高效性和精準(zhǔn)性在自然界物質(zhì)轉(zhuǎn)化中扮演著關(guān)鍵角色。然而，這些生物大分子在工業(yè)應(yīng)用環(huán)境中結(jié)構(gòu)脆弱，容易失活。將酶固定在固體載體上雖能增強(qiáng)其穩(wěn)定性，卻常常因傳質(zhì)阻力導(dǎo)致活性大幅下降。面對(duì)種類(lèi)繁多的酶和催化反應(yīng)，如何為特定酶快速找到最佳的固定化載體，一直是生物催化領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)。

2026年3月8日，《Nature Communications》期刊在線(xiàn)發(fā)表了清華大學(xué)化學(xué)工程系戈鈞、袁志宏教授團(tuán)隊(duì)題為《Accelerated discovery of highly active enzyme nanohybrids with parallelized Bayesian optimization in hybrid space》的研究論文。這項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)了一種名為并行化混合空間貝葉斯優(yōu)化（PHBO）的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，在有限的實(shí)驗(yàn)次數(shù)內(nèi)，成功從超過(guò)10^7種可能的反應(yīng)條件中，為三種不同酶篩選出高活性恢復(fù)的納米載體。

研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一個(gè)包含7種鋅鹽（分類(lèi)變量）和17種配體（分類(lèi)變量）以及鹽濃度、配體濃度、反應(yīng)時(shí)間（連續(xù)變量）的混合變量反應(yīng)空間。針對(duì)傳統(tǒng)貝葉斯優(yōu)化難以處理混合變量的問(wèn)題，他們開(kāi)發(fā)了PHBO算法。該算法通過(guò)概率重參數(shù)化技術(shù)將分類(lèi)變量轉(zhuǎn)化為連續(xù)分布，并定制了混合變量核函數(shù)，同時(shí)引入Nearby Liar方法實(shí)現(xiàn)并行化采樣推薦（每輪推薦8組條件）。以葡萄糖氧化酶（GOx）為模型，PHBO在11輪迭代后實(shí)現(xiàn)了約110%的活性恢復(fù)，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)單因素實(shí)驗(yàn)方法的86.1%和對(duì)比算法LocalSearch的水平。PHBO探索的實(shí)驗(yàn)條件分布更均勻，尤其關(guān)注低濃度區(qū)域，發(fā)現(xiàn)了Zn(Ac)2和2-tIM在配體/鋅摩爾比1.4左右的最優(yōu)組合（B6）。

研究進(jìn)一步將PHBO擴(kuò)展到過(guò)氧化氫酶（CAT）和南極假絲酵母脂肪酶B（CALB）的載體發(fā)現(xiàn)中，并引入了遷移學(xué)習(xí)技術(shù)。利用GOx優(yōu)化過(guò)程中獲得的知識(shí)作為先驗(yàn)，CAT僅用6輪迭代就實(shí)現(xiàn)了100%的活性恢復(fù)，CALB在10輪迭代后達(dá)到80%以上?？梢暬治鲲@示，CAT在低濃度和中等反應(yīng)時(shí)間區(qū)域活性較高，而CALB則在低到中等濃度和長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間區(qū)域表現(xiàn)優(yōu)異。對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，引入遷移學(xué)習(xí)的PHBO在第一輪推薦中，CAT和CALB的平均活性恢復(fù)分別達(dá)到71.31%和28.49%，遠(yuǎn)高于無(wú)遷移學(xué)習(xí)的對(duì)照組的28.74%和4.39%。

基于已有數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)利用PHBO的代理模型構(gòu)建了響應(yīng)曲面，揭示了特定前體組合下活性恢復(fù)與濃度的關(guān)系。對(duì)于GOx（Zn(Ac)2和2-tIM）、CAT（Zn(Ac)2和HTM）、CALB（Zn(NO3)2和2,4-dmIM），最優(yōu)摩爾比附近區(qū)域均存在高活性窗口。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，當(dāng)配體/鋅摩爾比過(guò)低時(shí)難以形成沉淀導(dǎo)致包封率低，摩爾比過(guò)高則因配體水解造成堿性環(huán)境使酶失活，且CALB和CAT在摩爾比超過(guò)40時(shí)無(wú)法沉淀。

對(duì)最優(yōu)載體CALB@Zn(2,4-dmIM)2的結(jié)構(gòu)表征顯示，與結(jié)晶態(tài)的CALB@ZIF-8相比，該最優(yōu)載體呈無(wú)定形態(tài)，幾乎無(wú)孔結(jié)構(gòu)，粒徑僅20-50 nm。XPS分析表明Zn 2p結(jié)合能向低能方向位移，意味著Zn與N的相互作用較弱，為酶提供了更靈活的結(jié)構(gòu)維持環(huán)境。圓二色譜證實(shí)從該載體釋放的CALB二級(jí)結(jié)構(gòu)保存完好，而ZIF-8固定的CALB則出現(xiàn)α螺旋峰藍(lán)移。盡管是無(wú)定形顆粒，經(jīng)過(guò)10次高速離心循環(huán)后，CALB@Zn(2,4-dmIM)2的活性仍保持近70%。

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