近日，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Promoter Hypermethylation-Induced Silencing of FXYD1 Drives Breast Cancer Metastasis via DDX5-Mediated Wnt/β-Catenin Pathway Activation”，本研究中，XYD1 被確定為在乳腺癌組織中顯著下調(diào)的基因，且 FXYD1 表達(dá)水平低與患者預(yù)后不良相關(guān)。本研究揭示了一個(gè)此前未被認(rèn)識(shí)的 FXYD1–MAEA–DDX5 軸，通過(guò)非經(jīng)典泛素 - 蛋白酶體途徑抑制 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)，確立了 FXYD1 作為乳腺癌中的腫瘤抑制因子、潛在預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

乳腺癌中表觀(guān)遺傳失調(diào)：腫瘤抑制基因失活全貌與功能影響待明

01

乳腺癌仍是全球女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。盡管在早期檢測(cè)和靶向治療方面取得了重大進(jìn)展，但腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC）等侵襲性亞型，仍給臨床帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明表觀(guān)遺傳失調(diào)是乳腺癌發(fā)病機(jī)制的一個(gè)核心特征。特別是，表觀(guān)遺傳改變常常介導(dǎo)腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄沉默，破壞維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這種沉默不僅導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化，還促進(jìn)腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)、治療抵抗和轉(zhuǎn)移進(jìn)展。這種表觀(guān)遺傳抑制通常在腫瘤發(fā)展的早期階段就已出現(xiàn)，并可能貫穿整個(gè)疾病演變過(guò)程，這凸顯了其作為機(jī)制驅(qū)動(dòng)因素和潛在治療靶點(diǎn)的重要性。然而，乳腺癌中受表觀(guān)遺傳失活影響的腫瘤抑制基因的全貌，以及它們沉默后的功能影響，仍未完全明確。

FXYD1通過(guò)減弱Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)抑制腫瘤進(jìn)展

02

為了闡明 FXYD1 抑制乳腺癌進(jìn)展的分子機(jī)制，研究人員對(duì)穩(wěn)定過(guò)表達(dá) FXYD1 或載體對(duì)照的 MDA-MB-231 細(xì)胞進(jìn)行了 RNA 測(cè)序?；蚣患治觯℅SEA）顯示，F(xiàn)XYD1 過(guò)表達(dá)細(xì)胞中 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路顯著下調(diào)。鑒于 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路在促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移方面的作用已得到充分證實(shí)，研究人員假設(shè) FXYD1 可能通過(guò)抑制該通路發(fā)揮其腫瘤抑制作用。免疫熒光染色和核/胞質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)表明，與對(duì)照組相比，F(xiàn)XYD1 過(guò)表達(dá)細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白的核定位顯著減少，而β-連環(huán)蛋白正是在細(xì)胞核中發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄活性。免疫印跡法和實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）結(jié)果一致表明，F(xiàn)XYD1 的異位表達(dá)顯著降低了總β-連環(huán)蛋白水平以及下游靶基因（包括 c-Myc、CD44 和 Met）的表達(dá)。相反，F(xiàn)XYD1 敲低則提高了β-連環(huán)蛋白水平，并上調(diào)了這些靶基因，這表明 FXYD1 與乳腺癌細(xì)胞中的 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路之間存在負(fù)向調(diào)節(jié)關(guān)系。

為了確定β-連環(huán)蛋白是否介導(dǎo)了 FXYD1 的腫瘤抑制功能，研究人員通過(guò)將β-連環(huán)蛋白重新引入 FXYD1 過(guò)表達(dá)的 MDA-MB-231 和 BT-549 細(xì)胞中進(jìn)行了挽救實(shí)驗(yàn)。令人驚訝的是，β-連環(huán)蛋白表達(dá)的恢復(fù)在很大程度上逆轉(zhuǎn)了 FXYD1 對(duì)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用。一致地，qRT-PCR 分析表明，在 FXYD1 過(guò)表達(dá)的背景下，β-連環(huán)蛋白的重新表達(dá)使 Wnt/β-連環(huán)蛋白下游靶基因顯著上調(diào)?？傊?，這些結(jié)果證實(shí)了 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的抑制是 FXYD1 抑制乳腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。

FXYD1 通過(guò)減弱 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展

結(jié)論

03

總之，本研究確定了 FXYD1 是一種新的腫瘤抑制因子，它通過(guò)非經(jīng)典的泛素 - 蛋白酶體途徑調(diào)節(jié) Wnt/β- 連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)。對(duì)其上游調(diào)控、下游功能后果以及臨床適用性的進(jìn)一步研究可能會(huì)帶來(lái)重要的見(jiàn)解，并為乳腺癌靶向治療的發(fā)展開(kāi)辟新的途徑。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521921

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