慢性疼痛影響全球超過(guò)20%的人口，是導(dǎo)致殘疾的主要原因之一。現(xiàn)有治療手段效果有限且存在嚴(yán)重副作用：非甾體抗炎藥對(duì)慢性疼痛療效不佳，還伴有胃腸道、腎臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)；阿片類藥物雖對(duì)劇烈疼痛有效，但會(huì)導(dǎo)致耐受、依賴和成癮，引發(fā)全球阿片危機(jī)。慢性疼痛由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理性可塑性維持，包括中樞敏化和結(jié)構(gòu)重塑。目前的藥物干預(yù)缺乏特異性且安全性差，亟需開(kāi)發(fā)新型、安全、非侵入性的疼痛治療方案。

2026年3月5日，視覺(jué)健康全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院和甌江實(shí)驗(yàn)室眼集群的陳江帆/瞿佳/張懿團(tuán)隊(duì)在《Cell Research》期刊發(fā)表了題為《40 Hz light flickering alleviates chronic pain via adenosine signaling in the retina-amygdala pathway》的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)40赫茲光閃爍通過(guò)激活視網(wǎng)膜至中央杏仁核的直接神經(jīng)通路，促進(jìn)局部腺苷釋放，從而緩解慢性疼痛，為非侵入性疼痛治療提供了全新策略。陳家旺和徐陶是論文的共同第一作者，通訊作者包括陳江帆教授，瞿佳教授和張懿研究員。

研究團(tuán)隊(duì)首先在完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的炎性疼痛和 spared神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛小鼠模型中驗(yàn)證了光閃爍的鎮(zhèn)痛效果。40赫茲、2000勒克斯的光照每天刺激2小時(shí)，分別在6天和21天后顯著減輕了兩種模型的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，效果可持續(xù)6小時(shí)以上。相比之下，20赫茲、80赫茲或直流光刺激效果有限，1000勒克斯的40赫茲光也未能產(chǎn)生顯著鎮(zhèn)痛。延長(zhǎng)刺激時(shí)間至每天8小時(shí)并未增強(qiáng)效果，但提高亮度至4000勒克斯可加速鎮(zhèn)痛起效時(shí)間。

為確定被40赫茲光激活的神經(jīng)元群體，研究人員使用Fos-CreERT2/TRAP2/Ai9小鼠進(jìn)行神經(jīng)元標(biāo)記。在炎性痛和神經(jīng)病理性痛模型中，經(jīng)過(guò)6天或21天的40赫茲光刺激后，中央杏仁核中被標(biāo)記的神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，而單次刺激后無(wú)明顯變化。化學(xué)遺傳學(xué)激活這些被標(biāo)記的神經(jīng)元，即使沒(méi)有光刺激，也能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在刺激第10天和第21天被標(biāo)記的神經(jīng)元激活后能產(chǎn)生顯著鎮(zhèn)痛，而第1天被標(biāo)記的神經(jīng)元?jiǎng)t無(wú)效。在慢性疼痛狀態(tài)下，光遺傳學(xué)激活這些神經(jīng)元顯著減輕了機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。

通過(guò)狂犬病毒逆行示蹤技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)中央杏仁核神經(jīng)元直接接受視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的投射。AAV2/Retro Plus逆行示蹤證實(shí)了視網(wǎng)膜至中央杏仁核的直接通路存在，每只視網(wǎng)膜中約有60個(gè)標(biāo)記的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞?；瘜W(xué)遺傳學(xué)激活這些投射到中央杏仁核的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可增強(qiáng)40赫茲光的鎮(zhèn)痛效果，而抑制這些細(xì)胞則完全阻斷光誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛。光遺傳學(xué)激活視網(wǎng)膜受體中央杏仁核神經(jīng)元顯著減輕疼痛，而破傷風(fēng)毒素阻斷該通路突觸傳遞后，40赫茲光鎮(zhèn)痛效應(yīng)消失。通過(guò) melanopsin-saporin選擇性消融 intrinsically光敏視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞不影響鎮(zhèn)痛效果，表明該效應(yīng)依賴于常規(guī)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞而非 ipRGCs。

利用遺傳編碼的腺苷傳感器GRABAdo進(jìn)行光纖記錄，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)40赫茲光刺激可顯著增加中央杏仁核細(xì)胞外腺苷水平，熒光信號(hào)增強(qiáng)約20%，并持續(xù)30分鐘以上。這種效應(yīng)依賴于光的頻率和強(qiáng)度：40赫茲、2000勒克斯效果最強(qiáng)，80赫茲或1000勒克斯效果中等，20赫茲或直流光幾乎無(wú)效。高效液相色譜分析證實(shí)，神經(jīng)病理性痛小鼠中央杏仁核總腺苷水平較正常小鼠降低，而40赫茲光刺激1小時(shí)可將其恢復(fù)至正常水平。腦電記錄顯示，40赫茲光可誘發(fā)中央杏仁核gamma波段振蕩增強(qiáng)。

腹腔注射核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑 dipyridamole 可完全阻斷40赫茲光誘導(dǎo)的中央杏仁核腺苷升高。中央杏仁核局部注射 dipyridamole 劑量依賴性地降低正常小鼠機(jī)械痛閾，并逆轉(zhuǎn)40赫茲光的鎮(zhèn)痛效果。低劑量反復(fù)給藥同樣有效。選擇性ENT1抑制劑 NBMPR 在適當(dāng)劑量下不影響基礎(chǔ)痛閾，但連續(xù)給藥三天后部分減弱光刺激的鎮(zhèn)痛效果，提示ENT2可能發(fā)揮更重要作用。

中央杏仁核局部注射腺苷劑量依賴性地緩解炎性痛和神經(jīng)病理性痛：高劑量（1.0和2.0微克）立即見(jiàn)效，低劑量（0.2微克）連續(xù)給藥2-3天后累積起效，這與光刺激增加的腺苷量相當(dāng)。免疫染色顯示A2A受體在中央杏仁核有表達(dá)。A2A受體敲除小鼠完全失去40赫茲光誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，對(duì)中央杏仁核腺苷注射也無(wú)反應(yīng)。中央杏仁核局部注射A2A受體拮抗劑KW6002劑量依賴性地降低正常小鼠機(jī)械痛閾，表明該受體在基礎(chǔ)痛覺(jué)調(diào)控中起關(guān)鍵作用。

逆行示蹤結(jié)合免疫染色顯示，約80%的視網(wǎng)膜受體中央杏仁核神經(jīng)元為腦啡肽陽(yáng)性，而促痛相關(guān)的地皮質(zhì)激素釋放激素陽(yáng)性神經(jīng)元與之極少重疊。40赫茲光標(biāo)記的中央杏仁核神經(jīng)元也主要是腦啡肽陽(yáng)性（>80%）。選擇性消融腦啡肽陽(yáng)性中央杏仁核神經(jīng)元完全阻斷40赫茲光的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并消除了光誘導(dǎo)的腺苷升高。利用新型阿片肽傳感器μLight，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)40赫茲光可顯著增加中央杏仁核腦啡肽水平。

在辣椒素誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏模型中，第二次辣椒素注射同時(shí)中央杏仁核注射蛋白質(zhì)合成抑制劑 anisomycin，可持久逆轉(zhuǎn)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，提示中央杏仁核存在疼痛記憶再鞏固過(guò)程。第二次辣椒素注射同時(shí)中央杏仁核注射腺苷，同樣產(chǎn)生持久鎮(zhèn)痛，且效應(yīng)依賴于A2A受體。40赫茲光刺激模擬了這一效應(yīng)。在角叉菜膠誘導(dǎo)的炎癥模型中，炎癥消退后，對(duì)側(cè)足注射生理鹽水可喚起原始炎癥側(cè)的記憶性痛覺(jué)過(guò)敏。中央杏仁核注射腺苷或40赫茲光刺激可顯著抑制這種疼痛記憶的喚起。

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