撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

衰老（Aging）是組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性的逐漸喪失以及生理功能和整體健康水平的下降，從而導(dǎo)致多種慢性疾病的發(fā)病率上升。這種衰退是由多種細(xì)胞和分子特征所驅(qū)動(dòng)的，包括細(xì)胞衰老、基因組不穩(wěn)定、端?？s短、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變等等。這些衰老特征并非孤立的事件，而是相互關(guān)聯(lián)的，一個(gè)方面的變化往往會(huì)牽動(dòng)其他許多方面。

其中，細(xì)胞衰老（Cellular Senescence）尤為突出，成為衰老的關(guān)鍵特征和關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，衰老細(xì)胞（Senescent Cell，SnC）負(fù)擔(dān)隨年齡增長(zhǎng)而增加這一現(xiàn)象與幾乎所有其他衰老標(biāo)志密切相關(guān)。因此，選擇性清除衰老細(xì)胞，成為延長(zhǎng)健康壽命、治療年齡相關(guān)疾病的一種有前景的治療干預(yù)手段。

近日，Cell Press（細(xì)胞出版社）推出的全新子刊——Cell Press Blue，發(fā)表了一篇題為：Polyunsaturated lipid senolytics exploit a ferroptotic vulnerability in senescent cells 的研究論文。

該研究表明，共軛多不飽和脂肪酸（特別是 α-桐酸及其甲酯衍生物），可作為衰老細(xì)胞清除劑（Senolytics），利用衰老細(xì)胞的鐵死亡脆弱性，選擇性清除多種衰老細(xì)胞、減少組織衰老并延長(zhǎng)小鼠健康壽命。

細(xì)胞衰老是衰老過(guò)程的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，并導(dǎo)致組織功能障礙以及年齡相關(guān)病理變化。衰老細(xì)胞清除劑（Senolytics）已成為延長(zhǎng)健康壽命和治療年齡相關(guān)疾病的一種有前景的治療干預(yù)手段。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基于衰老細(xì)胞的表型篩選，鑒定出了共軛多不飽和脂肪酸（Conjugated PUFA，雙鍵交替排列的多不飽和脂肪酸），特別是 α-桐酸（α-eleostearic acid，α-ESA）及其甲酯衍生物，作為能夠有效清除多種衰老細(xì)胞、減少組織衰老并延長(zhǎng)小鼠健康壽命的衰老細(xì)胞劑（Senolytics）。

這些共軛多不飽和脂肪酸能夠高效嵌入細(xì)胞膜，通過(guò)利用衰老細(xì)胞因升高的鐵水平、胞質(zhì)多不飽和脂肪酸和活性氧（ROS）水平而極易發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化的特點(diǎn)，選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞發(fā)生鐵死亡（ferroptosis）而非細(xì)胞凋亡或壞死，從而誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的清除。機(jī)制研究進(jìn)一步揭示了它們?cè)阼F死亡通路中的關(guān)鍵靶點(diǎn)——ACSL4、LPCAT3 和 ALOX15，這些靶點(diǎn)對(duì)于脂質(zhì)誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞清除至關(guān)重要。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 共軛多不飽和脂肪酸 α-ESA 及其甲酯衍生物可選擇性清除多種衰老細(xì)胞；

• 這些脂質(zhì) Senolytics 可減少老年小鼠的組織衰老，并延長(zhǎng)其健康壽命；

• α-ESA 通過(guò)鐵死亡而非細(xì)胞凋亡或壞死來(lái)誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的清除；

• 脂質(zhì)過(guò)氧化是衰老細(xì)胞選擇性脆弱性的基礎(chǔ)。

總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)將共軛多不飽和脂肪酸確定為可誘導(dǎo)鐵死亡的衰老細(xì)胞清除劑，并確立了鐵死亡作為衰老細(xì)胞的一個(gè)可靶向的脆弱性。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-press-blue/fulltext/S3051-3839(26)00002-2