近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的癌癥免疫療法為無(wú)數(shù)癌癥患者帶來(lái)了新的希望。這類(lèi)療法通過(guò)解除癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的“剎車(chē)”作用，讓患者自身的CD8+ T細(xì)胞主動(dòng)攻擊腫瘤。然而，這種療法并非對(duì)所有人都有效。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)營(yíng)養(yǎng)極度匱乏的區(qū)域，浸潤(rùn)進(jìn)腫瘤的CD8+ T細(xì)胞會(huì)因缺乏營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給而出現(xiàn)功能“耗竭”，無(wú)法有效執(zhí)行殺傷任務(wù)。

盡管有些反常識(shí)，但過(guò)往一些研究發(fā)現(xiàn)禁食可以增強(qiáng)免疫治療的效果。不過(guò)，這些研究中常采用的是48小時(shí)甚至更長(zhǎng)時(shí)間的禁食模式，這對(duì)于已經(jīng)格外虛弱的癌癥患者來(lái)說(shuō)往往難以承受。

近期，良渚實(shí)驗(yàn)室/浙江大學(xué)王迪教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)丁克峰教授團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞-代謝》期刊上發(fā)表了一篇論文，新研究表明僅在免疫治療開(kāi)始前實(shí)施一次16小時(shí)的短期禁食，即可在小鼠腫瘤模型及人類(lèi)患者中顯著增強(qiáng)免疫治療的抗癌效果。

研究指出，禁食讓腫瘤感受到了特殊的生存壓力，并調(diào)整了癌細(xì)胞的代謝策略。這種調(diào)整釋放了一種對(duì)免疫細(xì)胞至關(guān)重要的能量來(lái)源——異亮氨酸，從而幫助T細(xì)胞擺脫耗竭困境。

異亮氨酸是一種人體必需的支鏈氨基酸，通常需要通過(guò)飲食攝入。在正常情況下，腫瘤細(xì)胞同樣會(huì)攝取和利用異亮氨酸來(lái)滿(mǎn)足過(guò)度的增殖需求。但在禁食階段，整個(gè)機(jī)體進(jìn)入“低營(yíng)養(yǎng)”模式。受限于轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，腫瘤細(xì)胞如果繼續(xù)選擇攝入異亮氨酸，就必須減少另一個(gè)保證基礎(chǔ)生存的關(guān)鍵成分——谷氨酰胺。面對(duì)這種壓力，腫瘤細(xì)胞不得不放棄異亮氨酸，全力掠奪更為重要的谷氨酰胺。

這種腫瘤代謝模式的轉(zhuǎn)變，直接導(dǎo)致微環(huán)境中的異亮氨酸逐漸累積。恰好，CD8+ T細(xì)胞非常擅長(zhǎng)利用異亮氨酸。異亮氨酸進(jìn)入T細(xì)胞后，通過(guò)一系列代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)變成為乙酰輔酶A。后者是細(xì)胞能量代謝與三羧酸循環(huán)的核心物質(zhì)，這使得細(xì)胞的能量產(chǎn)出大幅提升。

除此之外，乙酰輔酶A還能夠參與表觀(guān)遺傳修飾，提升干擾素γ、顆粒酶B等殺傷性分子的表達(dá)水平，提升細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)僅需16小時(shí)的禁食，就足以顯著增強(qiáng)抗PD-1療法的治療效果。小鼠的腫瘤生長(zhǎng)減緩，同時(shí)耗竭T細(xì)胞的數(shù)量顯著下降。

另外，研究人員還招募了一批結(jié)直腸癌患者，其中部分患者參與了實(shí)驗(yàn)性的16小時(shí)禁食干預(yù)。結(jié)果顯示，禁食患者腫瘤組織間質(zhì)液中的異亮氨酸水平顯著升高。他們腫瘤內(nèi)的CD8+ T細(xì)胞發(fā)生了顯著的功能重編程。一種名為 “終末分化效應(yīng)記憶T細(xì)胞”（Temra）的殺傷性細(xì)胞群體明顯擴(kuò)增，它們可以表達(dá)更高水平的顆粒酶B，顯示出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

圖片來(lái)源：123RF

在另一組接受PD-1抗體聯(lián)合化療的結(jié)直腸癌患者中，配合16小時(shí)禁食的患者，其T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增能力更強(qiáng)，抗腫瘤功能更活躍。研究人員指出，這些發(fā)現(xiàn)確立了一種臨床可行且耐受性良好的飲食方案，該方案能夠?qū)鼓[瘤微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)，并為強(qiáng)化現(xiàn)有的免疫治療方案提供了一條可行的途徑。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院陳晟副研究員為本文第一作者，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡天翼、楊益棟博士研究生、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院朱凱翔特聘研究員、劉月副主任醫(yī)師為本文共同第一作者。良渚實(shí)驗(yàn)室/浙大二院王迪教授與浙大二院丁克峰教授與為本文共同通訊作者。本研究得到了浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院錢(qián)俊斌教授的大力支持。

參考資料：

[1] 16-h fasting optimizes cancer immunotherapy in mice and humans. Cell Metabolism (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.015

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