*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

癡呆可不止與神經(jīng)疾病有關！

撰文 | 巧樂茲

風濕免疫病是一組以侵犯關節(jié)、骨骼、肌肉、血管及有關軟組織或結締組織為主的疾病，其中多數(shù)為自身免疫性疾病。近年來，越來越多的研究聚焦于肌肉骨骼外的病變，如心肺、腎臟，以及腦部。

2016年，全球有超過5000萬人患有癡呆癥，預計隨著預期壽命的延長，這一數(shù)字還會增加。而既往研究表明風濕免疫病患者發(fā)生腦血管和神經(jīng)退行性疾病的風險增加。一項縱向研究發(fā)現(xiàn)，患有自身免疫性風濕病的患者與沒有自身免疫性風濕病的患者相比，在12年的時間內(nèi)明顯更有可能發(fā)展為癡呆[1]。風濕免疫病和癡呆癥的患者可能會給他們的家庭和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來更大的負擔。

如此大的危害必須引起足夠的重視，以下小編將盤點一下風濕免疫病與癡呆癥的關系，讓更多醫(yī)患對此提高警惕~

RA、SLE、痛風，都與癡呆癥有關？

1

類風濕關節(jié)炎（RA）

RA相關的認知障礙可以發(fā)生在不同年齡層，以中老年多見，可引起與年齡不符的認知障礙，一項納入1449名患者基于人群的縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪21年后，中年RA患者較其他關節(jié)炎患者在晚年認知狀態(tài)更差[2]；老年患者中由于存在基線認知障礙，RA會增加認知障礙和癡呆/阿爾茨海默病，以血管源性癡呆較為常見[3]。

RA患者發(fā)生癡呆或認知障礙的病理生理機制目前尚不明確，與多種危險因素都可能相關，目前提出的主要潛在機制有以下幾方面：

1.人口統(tǒng)計學特征，如年齡、性別、種族、教育程度、婚姻狀況、家庭收入、高血壓等被認為是RA認知障礙的混雜因素。

2.慢性疼痛、疲勞及睡眠障礙，RA患者常常需要忍受巨大的疼痛，疼痛對患者的影響是至關重要的，伴隨著疼痛還會出現(xiàn)情緒的改變、睡眠障礙、疲勞、軀體過度警覺以及其他方面的困擾（例如：生活方式改變）。疼痛可以影響認知功能，尤其是記憶功能、執(zhí)行功能、思維和注意力。

3.伴發(fā)心血管相關危險因素，RA患者更容易合并心血管系統(tǒng)疾病，死亡率很高；合并有心血管危險因素包括高血壓、高血脂、肥胖或抽煙，會增加認知損害在RA患者中的發(fā)生率。

4.藥物相關危險因素：甲氨蝶呤（MTX）常作為RA患者的一線用藥，對RA療效顯著。藥物對于認知功能的影響主要表出現(xiàn)在過量使用或者單一劑量的積累，因此即使治療劑量下的MTX長期使用也會表現(xiàn)出RA患者認知功能受損和情緒的改變[4]。部分患者在疾病活動期會服用糖皮質(zhì)激素，甚至在疾病緩解期也會有規(guī)律服用小劑量激素，研究已經(jīng)證明糖皮質(zhì)激素可能直接影響記憶[5]，同時糖皮質(zhì)激素也會集聚在海馬區(qū)，引起海馬功能損害[6]。

2

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

SLE是一種過去被認為與癡呆癥有關的疾病，早在1999年，美國風濕病學會（ACR）將這種疾病稱為“神經(jīng)精神性SLE”（NPSLE），可能包括中風、抑郁、精神病和認知障礙在內(nèi)19種癥狀。韓國開展的一項研究[7]發(fā)現(xiàn)SLE患者患癡呆癥的風險增加了2.4倍。

SLE增加癡呆癥的風險可能與以下方面有關：

1.SLE導致癡呆癥的機制包括腦反應性自身抗體和炎癥細胞通過血腦屏障（BBB），從而造成腦損傷，以及彌漫性血管病變和動脈粥樣硬化均與癡呆癥有關[8-9]。

2.SLE患者中檢測到了抗n-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）抗體。NMDA受體在大腦的海馬體、杏仁核和下丘腦中表達，已知在14%-35%的SLE患者中發(fā)現(xiàn)抗NMDA抗體。通過動物模型證實，這些抗體激活NMDA受體，導致一種“興奮毒性”狀態(tài)，最終降低海馬神經(jīng)元中NMDA受體的表達，導致認知能力下降[10]。

3.長期或高劑量糖皮質(zhì)激素治療減少SLE炎癥，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸減少海馬體積，從而導致認知功能下降。

3

痛風

痛風是常見的關節(jié)疾病，僅美國患者人數(shù)就超過800萬。多項研究表明，這種由于血液高尿酸所致的疼痛疾病會增加心血管疾病和腎病風險。然而，研究發(fā)現(xiàn)患痛風可能會增加患老年癡呆癥的風險。一項包括1598名受試者[平均年齡（72.4±4.1）歲，男性38.3％]的人群隊列研究發(fā)現(xiàn)，癡呆的年發(fā)病率為8.2/1000。尿酸水平較高的患者發(fā)展為血管性或混合性癡呆的風險較高（P=0.015）。

原因有哪些？

1、尿酸的氧化應激作用：氧化應激是指促進氧化物質(zhì)的數(shù)量超過抗氧化物質(zhì)的數(shù)量，這兩種物質(zhì)的平衡狀態(tài)被破壞[11]。目前有許多研究認為血管性癡呆與氧化應激相關。尿酸是一種天然的抗氧化劑不可否認，但尿酸的產(chǎn)生過程中會生成促氧化物質(zhì)。當尿酸水平較高時，有可能其產(chǎn)生過程生成的促氧化物質(zhì)超過尿酸本身的抗氧化作用，從而促進或誘發(fā)氧化應激。氧化應激對血管內(nèi)皮、神經(jīng)元產(chǎn)生損傷，因而能夠加速認知功能的減退或癡呆的發(fā)展。

2、尿酸激活炎性因子：當尿酸的濃度超過其血清飽和度時，尿酸鹽結晶會析出并與細胞相互作用，釋放IL-β1、IL-6等炎性因子[12]，這些炎性因子會導致血管內(nèi)膜發(fā)生損傷，可能會導致腦血管的病變，從而導致認知功能障礙的發(fā)生。

3、尿酸與β-淀粉樣蛋白（Aβ）：有研究認為尿酸通過增加阿爾茨海默病中Aβ而發(fā)揮神經(jīng)毒性作用。一些作者通過動物實驗模型發(fā)現(xiàn)，使用40μmol/L劑量的尿酸孵育細胞，降低了細胞活力，增加了淀粉樣蛋白誘導的促進凋亡作用和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）β/δ表達[13]。

不止以上風濕免疫病與癡呆癥有關，研究發(fā)現(xiàn)干燥綜合征、白塞病等均與癡呆風險增高有關，在此就不一一贅述了。

風濕病如何才能更好地預防癡呆呢？

除了積極地治療原發(fā)病以及使用常見的抗精神藥物，還有其他辦法可以預防癡呆癥嗎？

我們知道癡呆癥的危險因素可以分為不可改變和可改變的危險因素。

不可改變的危險因素：年齡、性別、父母有癡呆家族史。

可改變的危險因素：居住環(huán)境、文化程度、婚姻狀況、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、心臟病、腦血管病。

研究人員認為，如果能夠控制可改變的危險因素，癡呆的患病率將會大大降低。

然而從高血壓、高血脂、心臟病、腦血管病這些可改變的危險因素中可以看出，體育鍛煉的重要性！

一項包含18項以體育活動為基礎干預的隨機對照試驗，采用認知功能作為結果測量，發(fā)現(xiàn)體育鍛煉對癡呆患者的整體認知功能有積極影響[14]。這么說可能沒什么概念，還是用數(shù)據(jù)來說話！

中國臺灣的一項研究[15]從1998年到2007年納入了2927名新診斷的RA患者，在15年的研究期間，發(fā)現(xiàn)接受康復服務（RS，包括與康復相關的檢查和治療，包括職業(yè)、身體和溝通干預）的人比未接受RS的人患癡呆的風險低40%。值得注意的是，在RA發(fā)病后，高強度使用RS將患癡呆的風險進一步降低到62%。

并且在RA發(fā)病后的頭2年內(nèi)開始治療時獲益最大（調(diào)整后HR=0.38，95%CI=0.30-0.48）。

表1：RA患者接受RS與否患癡呆的風險

表2：根據(jù)隨訪時間長短，使用RS的RA患者相對于未使用RS的RA患者患癡呆的風險

體育鍛煉是RS核心組成部分，可以增加大腦血流量和氧供應，以及降低血壓和血脂水平，防止代謝障礙。已經(jīng)證明參加體育鍛煉可以抑制體內(nèi)炎癥細胞因子的產(chǎn)生，如IL-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α。減少炎癥標志物不僅可以減輕RA的不適癥狀，還有助于突觸和神經(jīng)元的完整性，從而減少個體對認知障礙的易感性。

總結：

風濕免疫病已經(jīng)讓很多患者苦不堪言了，如果再合并癡呆癥，更是對患者及其家庭造成了沉重的負擔，希望更多的患者在今后治療的過程中多遵醫(yī)囑，及早發(fā)現(xiàn)不適，從而可以及時處理。

參考資料：

[1]Lin TM,Chen WS,Sheu JJ,et al.Autoimmune rheumatic diseases increase dementia risk in middle-aged patients:a nationwide cohort study.PLoS ONE.(2018)13:e0186475.

[2]Wallin K,Solomon A,K?reholt I,et al.Midlife rheumatoid arthritis increases the risk of cognitive impairment two decades later:a population-based study[J].Journal of Alzheimers Disease Jad,2012,31(3):669.

[3]Atzeni F,Pipitone N,Iaccarino L,et al.Rheumatic diseases and autoimmune vascular dementia[J].Autoimmunity Reviews,2017.

[4]Hanly JG,Omisade A,Su L,et al.Assessment of cognitive function in systemic lupus erythematosus,rheumatoid arthritis,and multiple sclerosis by computerized neuropsychological tests[J].Arthritis&Rheumatism,2014,62(5):1478-1486.

[5]Coluccia D,Wolf OT,Kollias S,et al.Glucocorticoid Therapy-Induced Memory Deficits:Acute versus Chronic Effects[J].Journal of Neuroscience,2008,28(13):3474-3478.

[6]Brown S C,Glass J M,Park D C.The relationship of pain and depression to cognitive function in rheumatoid arthritis patients[J].Pain,2002,96(3):279-284.

[7]ParkH,YimD-h,OchirpurevB,et al.Association between dementia and systemic rheumatic disease:A nationwide population-basedstudy.PLoSONE,2021,16(3):e0248395

[8]Kapadia M,Sakic B.Autoimmune and inflammatory mechanisms of CNS damage.Prog neurobiol.2011;95:301–333.

[9]Sciascia S,Bertolaccini ML,Baldovino S,Roccatello D,Khamashta MA,Sanna G.Central nervous sys-tem involvement in systemic lupus erythematosus:overview on classification criteria.Autoimmun Rev.2013;12:426–429.

[10]Tay SH,Mak A.Anti-NR2A/B antibodies and other major molecular mechanisms in the pathogenesis of cognitive dysfunction in systemic lupus erythematosus.Int J Mol Sci.2015;16:10281–10300.

[11]Xi YD，Yu HL，Ding J,et al. Flavonoids protect cerebrovascular endothelial cells through Nrf2 and PI3K from β-amyloid peptideinduced oxidative damage[J]. Curr Neurovasc Res，2012,9（1）:32-41.

[12]Chhana A,Lee G,Dalbeth N.Factors influencing the crystallization of monosodium urate:a systematic literature review[J].BMC Musculoskelet Disord，2015，16：296.

[13]Desideri G,Gentile R,Antonosante A,et al. Uric Acid Amplifies Aβ Amyloid Effects Involved in the Cognitive Dysfunction/Dementia:Evidences From an Experimental Model In Vitro[J]. J Cell Physiol,2017,232(5):1069-1078.

[14]Groot C,Hooghiemstra AM,Raijmakers PG,van Berckel BN,Scheltens P,Scherder EJ,et al.The effect of physical activity on cognitive function in patients with dementia:a meta-analysis of randomized control trials.Ageing Res Rev.(2016)25:13-23.

[15]Ming-Chi Lu,Hanoch Livneh,Chieh-Tsung Yen,et al.Association of Use of RehabilitationServices With Development of Dementia Among Patients With

Rheumatoid Arthritis:Analysis of Domestic Data in Taiwan.Front.Med.7:446.

本文首發(fā)：醫(yī)學界風濕免疫頻道

責任編輯： 老豆芽

*"醫(yī)學界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。