編者按：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2025年發(fā)表的數(shù)據(jù)，目前已知的罕見(jiàn)病超過(guò)7000種，影響到全球3億多人。在罕見(jiàn)病新藥研發(fā)領(lǐng)域，寡核苷酸療法憑借獨(dú)特的作用機(jī)制，正成為重要的突破方向。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)已有十多款寡核苷酸療法獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)治療罕見(jiàn)病，此外還有上百項(xiàng)寡核苷酸管線在針對(duì)罕見(jiàn)病適應(yīng)癥進(jìn)行臨床研究，未來(lái)有望造福更多患者。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物的WuXi TIDES平臺(tái)，圍繞寡核苷酸療法建立了化合物合成、工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務(wù)平臺(tái)，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開(kāi)發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，更好地造福全球病患。

寡核苷酸藥物是全球新藥開(kāi)發(fā)的重要熱點(diǎn)，憑借其直接調(diào)控基因表達(dá)的獨(dú)特機(jī)制，在多種疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力。尤其在罕見(jiàn)病領(lǐng)域，更是成為新藥研發(fā)的重要突破方向。

通過(guò)公開(kāi)渠道梳理，當(dāng)前全球范圍內(nèi)已有十多款寡核苷酸療法獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)治療罕見(jiàn)病，為遺傳性血管性水腫、血友病、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、純合子型家族性高膽固醇血癥、肝卟啉癥等患者帶來(lái)了新的治療選擇。尤其是在剛剛結(jié)束的2025年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了至少2款治療罕見(jiàn)病的寡核苷酸療法，包括反義寡核苷酸配體偶聯(lián)（LICA）藥物donidalorsen獲批用于預(yù)防遺傳性血管性水腫（HAE）發(fā)作、靶向抗凝血酶的皮下注射siRNA藥物fitusiran獲批用于血友病A或B患者常規(guī)預(yù)防，引起行業(yè)關(guān)注。

圖片來(lái)源：123RF

除了已經(jīng)獲批的療法，還有近百項(xiàng)寡核苷酸療法管線在針對(duì)罕見(jiàn)病適應(yīng)癥進(jìn)行臨床研究，未來(lái)有望造福更多患者。通過(guò)梳理，其中有10多款新藥目前已經(jīng)進(jìn)入3期臨床研究階段，意味著其有望即將為患者帶來(lái)新的治療選擇。

近一年來(lái)，多款處于3期臨床階段的寡核苷酸新藥迎來(lái)新進(jìn)展，這些新藥包括反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、抗體偶聯(lián)siRNA療法，涉及的適應(yīng)癥涵蓋：天使綜合征、1型肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、Dravet綜合征、重癥肌無(wú)力、脊髓性肌萎縮癥、面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、真性紅細(xì)胞增多癥等。

多款3期臨床階段罕見(jiàn)病寡核苷酸療法迎新進(jìn)展

在過(guò)去一年，多款治療罕見(jiàn)病的寡核苷酸療法獲得FDA授予突破性療法認(rèn)定，彰顯其臨床潛力。比如，2025年9月，Ionis Pharmaceuticals公司在研的ASO療法ION582獲FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療天使綜合征。這是一種罕見(jiàn)遺傳性神經(jīng)發(fā)育疾病。ION582旨在抑制UBE3A反義轉(zhuǎn)錄本（UBE3A-ATS）的表達(dá)，并激活來(lái)自父體的UBE3A等位基因以增加患者大腦中UBE3A蛋白的產(chǎn)生，為天使綜合征的潛在療法。Ionis此前已啟動(dòng)ION582的全球3期關(guān)鍵性REVEAL研究，計(jì)劃納入攜帶母源

UBE3A

再如，2025年7月，Ultragenyx公司在研ASO療法GTX-102（apazunersen）獲得FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療天使綜合征。GTX-102通過(guò)鞘內(nèi)給藥方式遞送，該療法可以促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞中父系UBE3A的等位基因表達(dá)，產(chǎn)生患者體內(nèi)所缺失的關(guān)鍵蛋白產(chǎn)物。該療法的相關(guān)全球3期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

除此之外，還有多款新藥公布最新臨床研究數(shù)據(jù)，比如：

今年2月，Avidity Biosciences宣布其在研抗體偶聯(lián)RNAi療法delpacibart etedesiran（del-desiran，AOC 1001）在1型肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良（DM1）患者中開(kāi)展的1/2期MARINA試驗(yàn)最終結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。研究結(jié)果顯示，del-desiran成功遞送至肌肉組織，在所有接受治療的受試者中，

DMPK

Avidity公司另一款在研AOC候選藥物delpacibart braxlosiran（del-brax）也于2025年6月公布了治療面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）的臨床1/2期試驗(yàn)FORTITUDE積極新數(shù)據(jù)：與安慰劑相比，在接受del-brax治療的FSHD患者中觀察到肌肉功能活動(dòng)能力、肌肉力量和患者報(bào)告的結(jié)局（PROs）衡量的生活質(zhì)量方面的改善，并且生物標(biāo)志物出現(xiàn)了快速而顯著的下降。FSHD是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其特征是終身、持續(xù)的肌肉功能喪失、顯著的疼痛、疲勞和漸進(jìn)性殘疾。Del-brax旨在治療FSHD根本原因，由一種專有的TfR1靶向單克隆抗體與靶向DUX4 mRNA的siRNA偶聯(lián)所組成。

再如，2025年10月，渤?。˙iogen）與Stoke Therapeutics公司共同宣布了針對(duì)Dravet綜合征的在研ASO藥物zorevunersen的最新研究進(jìn)展。Dravet綜合征是一種嚴(yán)重且進(jìn)展性的罕見(jiàn)遺傳性癲癇。該藥物旨在通過(guò)增強(qiáng)SCN1A基因非突變（野生型）拷貝的功能，提升腦細(xì)胞中NaV1.1蛋白的表達(dá)，從而治療Dravet綜合征的根本病因。最新公布的兩年分析數(shù)據(jù)顯示，接受zorevunersen治療的Dravet綜合征患者在認(rèn)知和行為方面持續(xù)改善，這與一項(xiàng)同樣為期兩年的自然病史研究中患者幾乎無(wú)改善的結(jié)果形成鮮明對(duì)比。在為期三年的OLE研究中，臨床醫(yī)生和護(hù)理人員分別報(bào)告了95%（n=19）的患者整體臨床狀況得到改善。

渤健另一款在研ASO療法salanersen治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果也于2025年6月公布。該藥物與渤健已獲批的ASO療法Spinraza（nusinersen）具有相同的作用機(jī)制，但在設(shè)計(jì)上追求更高效力，并有望實(shí)現(xiàn)每年僅需一次給藥。SMA是一種遺傳性神經(jīng)肌肉病。研究結(jié)果顯示，salanersen表現(xiàn)出良好的耐受性，在基線NfL濃度較高的患者中，治療6個(gè)月后平均神經(jīng)退行性標(biāo)志物神經(jīng)絲輕鏈（NfL）下降幅度達(dá)70%，這一效果可持續(xù)維持至一年。

2025年8月，再生元（Regeneron）也宣布其與Alnylam公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的補(bǔ)體C5靶向siRNA療法cemdisiran，在治療成人全身性重癥肌無(wú)力（gMG）的臨床3期試驗(yàn)中達(dá)到了主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。再生元計(jì)劃在與FDA溝通后，于2026年第一季度提交cemdisiran單藥的監(jiān)管申請(qǐng)。分析顯示，每三個(gè)月皮下注射一次的cemdisiran單藥顯示出平均74%的補(bǔ)體活性抑制率。而cemdisiran與C5抗體pozelimab的聯(lián)合療法則達(dá)成接近99%的補(bǔ)體活性抑制。

交易合作方面也迎來(lái)新進(jìn)展，比如，2025年3月，Ono Pharmaceutical宣布與Ionis Pharmaceuticals簽訂許可協(xié)議，獲得ASO療法sapablursen的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。ONO將支付2.8億美元前期付款，并根據(jù)達(dá)到研發(fā)、監(jiān)管及銷售里程碑，支付高達(dá)6.6億美元的額外里程碑付款。Sapablursen是一種用于治療真性紅細(xì)胞增多癥（PV）的在研ASO藥物，其設(shè)計(jì)旨在降低TMPRSS6基因編碼的跨膜蛋白酶絲氨酸6的產(chǎn)生，從而增加鐵穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵調(diào)控因子鐵調(diào)素（hepcidin）的表達(dá)。通過(guò)提高鐵調(diào)素的產(chǎn)生，sapablursen有望對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥等血液疾病產(chǎn)生積極影響。

除了上述進(jìn)展，還有多款治療罕見(jiàn)病的寡核苷酸新藥處于積極的臨床開(kāi)發(fā)階段，并取得新進(jìn)展。限于篇幅，此處不再一一介紹。很高興看到這些創(chuàng)新療法取得積極進(jìn)展，為患者帶來(lái)新的治療希望。

一體化CRDMO平臺(tái)賦能寡核苷酸療法創(chuàng)新

憑借其高度靶向性、靈活可編程和相對(duì)較短的開(kāi)發(fā)周期等特點(diǎn)，寡核苷酸療法近年來(lái)發(fā)展迅速，受到產(chǎn)業(yè)界的廣泛關(guān)注，在包括罕見(jiàn)病在內(nèi)的多個(gè)疾病治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。

在此背景下，作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物的新分子業(yè)務(wù)平臺(tái)——WuXi TIDES平臺(tái)，圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)的一站式服務(wù)平臺(tái)，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開(kāi)發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期，加速將合作伙伴的創(chuàng)新構(gòu)想轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)，更好地造福全球病患。

具體而言，WuXi TIDES的寡核苷酸平臺(tái)可為全球合作伙伴針對(duì)性地提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)。藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成服務(wù)支持高通量庫(kù)合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，助力合作伙伴快速推進(jìn)臨床前研究。同時(shí)，可無(wú)縫銜接到工藝開(kāi)發(fā)階段，放大到從mmol到mol的任何規(guī)模，充分滿足從臨床前、臨床到商業(yè)化階段的需求。

在寡核苷酸的偶聯(lián)方面，WuXi TIDES全面的平臺(tái)能力可支持寡核苷酸與多肽、脂質(zhì)、小分子、毒素/藥物等組件的偶聯(lián)，為復(fù)雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。

破解罕見(jiàn)病新藥研發(fā)困境，需要全球生物醫(yī)藥生態(tài)圈的持續(xù)協(xié)同合作和共同努力。藥明康德也將繼續(xù)以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴加速新藥研發(fā)進(jìn)程，降低研發(fā)成本，讓包括罕見(jiàn)病在內(nèi)的各類疾病藥物研發(fā)更高效、更易行。

參考資料：

[1]World Health Organization.Rare diseases: A global health priority for equity and inclusion. Retrieved Feb 10 , 2025. From https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB156/B156_(15)-en.pdf

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