日前，2026年肌營養(yǎng)不良協(xié)會（Muscular Dystrophy Association，MDA）臨床與科學(xué)大會在美國奧蘭多落下帷幕。MDA臨床與科學(xué)大會是一項(xiàng)專注于神經(jīng)肌肉疾病研究與臨床進(jìn)展的重要國際會議。在今年的大會上，多家生物醫(yī)藥公司分享了針對不同神經(jīng)肌肉疾病創(chuàng)新療法的最新進(jìn)展。

寡核苷酸療法作為一種靶向RNA的創(chuàng)新治療模式，在治療包括杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）在內(nèi)的多種神經(jīng)肌肉疾病中已經(jīng)展現(xiàn)出顯著療效。本文將重點(diǎn)介紹在MDA臨床與科學(xué)大會上的部分寡核苷酸療法的進(jìn)展。

Avidity Biosciences抗體偶聯(lián)寡核苷酸療法1年療效積極

諾華（Novartis）公司旗下的Avidity Biosciences公布了抗體偶聯(lián)寡核苷酸療法delpacibart zotadirsen（del-zota）在治療DMD患者的1/2期臨床試驗(yàn)EXPLORE44和開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究EXPLORE44-OLE中獲得的結(jié)果。Del-zota由抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）抗體與誘導(dǎo)DMD基因外顯子44跳躍的反義寡核苷酸（ASO）偶聯(lián)而成。Del-zota旨在恢復(fù)肌營養(yǎng)不良蛋白的表達(dá)，在適用于外顯子44跳躍治療的DMD患者體內(nèi)產(chǎn)生一種較短但具有功能的肌營養(yǎng)不良蛋白。

在EXPLORE44和EXPLORE44-OLE研究中，共納入42名DMD患者，其中可行走患者28例，不可行走患者14例，年齡為7–27歲。所有正在參與研究的受試者累計(jì)接受了約1年的del-zota治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在這1年期間，中位血清肌酸激酶（CK）水平保持在接近正常范圍的上限。在1年時，與自然疾病史數(shù)據(jù)相比，del-zota治療與關(guān)鍵功能指標(biāo)的改善相關(guān)。Del-zota總體顯示出可接受的安全性和耐受性。研究者表示，這些結(jié)果支持del-zota有望改善特定DMD患者的生活質(zhì)量。

Wave Life Sciences寡核苷酸療法48周臨床結(jié)果積極，計(jì)劃今年遞交新藥申請

Wave Life Sciences公司公布了在研反義寡核苷酸療法WVE-N531在開放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)FORWARD-53中獲得的結(jié)果。該研究針對適用于外顯子53跳躍治療的DMD患者。共有11名男孩（年齡5–11歲；其中10名可行走，1名不可行走）最初接受WVE-N531治療。所有11名受試者均已進(jìn)入研究的延長期，目前每月接受一次WVE-N531給藥。

FORWARD-53研究在患者接受WVE-N531治療48周后顯示出積極結(jié)果。WVE-N531在48周內(nèi)表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性；所有與治療相關(guān)的不良事件均為輕度至中度，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或因不良事件導(dǎo)致的停藥。經(jīng)肌肉含量校正的肌營養(yǎng)不良蛋白表達(dá)水平在24至48周期間保持穩(wěn)定，平均為7.8%。在24至48周期間，88%的患者（7/8）平均肌營養(yǎng)不良蛋白表達(dá)水平超過5%。外顯子跳躍水平在48周治療期間保持一致，在24至48周期間平均達(dá)到54%。

WVE-N531能夠同時靶向肌纖維和肌肉干細(xì)胞，預(yù)計(jì)可恢復(fù)營養(yǎng)不良肌肉中的再生能力。肌肉組織學(xué)分析顯示，肌纖維從再生階段向成熟階段轉(zhuǎn)變，同時肌肉纖維化顯著減少（24至48周期間降低28.6%；p<0.01）。此外，還觀察到肌酸激酶水平下降50%（p<0.001），以及IL-6和MCP-1水平降低。與自然病程數(shù)據(jù)相比，多項(xiàng)功能評估指標(biāo)也顯示改善。

Wave公司在近期發(fā)布的財報中表示，該公司計(jì)劃在今年向美國FDA遞交新藥申請（NDA），尋求WVE-N531的加速批準(zhǔn)。

抗體偶聯(lián)siRNA療法展現(xiàn)肌肉特異性遞送潛力

Soufflé Therapeutics公司致力于利用其專有發(fā)現(xiàn)平臺，實(shí)現(xiàn)治療藥物在肌肉組織中的選擇性遞送。在MDA臨床與科學(xué)大會上，該公司展示了在研抗體偶聯(lián)siRNA療法SFL-0821的臨床前研究結(jié)果。SFL-0821是一種由Soufflé專有的肌細(xì)胞靶向抗體與一種對人DUX4轉(zhuǎn)錄本具有高度特異性的siRNA組成。DUX4的異常表達(dá)導(dǎo)致面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）的發(fā)生。通過基因沉默抑制DUX4表達(dá)被認(rèn)為是一種具有前景的治療策略。

在動物模型中，單次靜脈給藥后，SFL-0821在骨骼肌中實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)效且呈劑量依賴性的DUX4mRNA沉默（>80%），并持續(xù)3個月。免疫組織化學(xué)分析顯示，細(xì)胞核內(nèi)DUX4蛋白表達(dá)顯著降低，這與DUX4調(diào)控轉(zhuǎn)錄本表達(dá)下調(diào)的結(jié)果一致。DUX4表達(dá)的降低還與肌肉質(zhì)量增加及肌肉功能改善相關(guān)。這些研究數(shù)據(jù)支持SFL-0821作為一種創(chuàng)新治療方案的潛力，有望為FSHD患者帶來新的治療選擇，公司計(jì)劃于2026年啟動臨床試驗(yàn)。

今年一月，Soufflé公司與拜耳（Bayer）達(dá)成戰(zhàn)略研發(fā)合作，共同開發(fā)靶向心臟的siRNA療法，治療一種擴(kuò)張型心肌病。

一體化平臺助力寡核苷酸偶聯(lián)藥物開發(fā)

在MDA臨床與科學(xué)大會上，多款寡核苷酸偶聯(lián)藥物的進(jìn)展顯示出偶聯(lián)技術(shù)擴(kuò)展寡核苷酸藥物應(yīng)用范圍的潛力。盡管偶聯(lián)技術(shù)為將寡核苷酸遞送到特定細(xì)胞或組織，并優(yōu)化“藥物特征”提供了機(jī)會，然而，偶聯(lián)化學(xué)的復(fù)雜性給藥物創(chuàng)新者帶來了重大挑戰(zhàn)。藥明康德在化學(xué)業(yè)務(wù)上的豐富經(jīng)驗(yàn)為開發(fā)這類新一代療法打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

藥明康德旗下專注于寡核苷酸、多肽及相關(guān)化學(xué)偶聯(lián)藥物的WuXi TIDES可以為復(fù)雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一站式解決方案，支持從藥物發(fā)現(xiàn)到開發(fā)再到商業(yè)化生產(chǎn)。全面的平臺能力包括寡核苷酸、多肽和小分子，涵蓋配體、毒素、連接子、脂質(zhì)、聚乙二醇（PEG）等。憑借豐富的經(jīng)驗(yàn)，WuXi TIDES能夠提供靈活的解決方案，項(xiàng)目周轉(zhuǎn)時間短，并可為任何規(guī)模的序列設(shè)計(jì)、合成以及分析提供全面的支持。

參考資料：

[1] Del-zota treatment is associated with near normalization of CK levels and improvements in key functional outcomes at 1 year in participants with DMD44. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/del-zota-treatment-is-associated-with-near-normalization-of-ck-levels-and-improvements-in-key-functional-outcomes-at-1-year-in-participants-with-dmd44/

[2] 48-Week Data from the Phase 2 Open-Label FORWARD-53 Study of WVE-N531 in Boys with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 53 Skipping. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/48-week-data-from-the-phase-2-open-label-forward-53-study-of-wve-n531-in-boys-with-duchenne-muscular-dystrophy-amenable-to-exon-53-skipping/

[3] Targeting DUX4 by Myocyte-Selective siRNA Conjugate to Treat FSHD. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/targeting-dux4-by-myocyte-selective-sirna-conjugate-to-treat-fshd/

[4] Bayer and Soufflé Therapeutics announce strategic collaboration to advance cell-specific heart-targeted siRNA therapy. Retrieved March 12, 2026, from https://www.souffletx.com/news/press-releases/120826/

[5] DYNE-401 demonstrates potential to address Pompe disease with low and infrequent dosing. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/dyne-401-demonstrates-potential-to-address-pompe-disease-with-low-and-infrequent-dosing/

[6] Wave Life Sciences Reports Fourth Quarter and Full Year 2025 Financial Results and Provides Business Update. Retrieved March 12, 2026, from https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-reports-fourth-quarter-and-full-year-2025

[7] The 2026 MDA Clinical & Scientific Conference Highlights Breakthroughs in Neuromuscular Research, Innovative Therapies, and Patient Care. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mda.org/press-releases/the-2026-mda-clinical-scientific-conference-highlights-breakthroughs-in-neuromuscular-research

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