在人類腸道這個(gè)看不見(jiàn)的世界里，居住著數(shù)萬(wàn)億微生物。它們與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系一直被認(rèn)為是“互不干涉”：人體防御病原體，而腸道菌群只負(fù)責(zé)消化。

然而，中科院最新研究卻打破了這一傳統(tǒng)認(rèn)知——科學(xué)家首次證實(shí)，某些共生細(xì)菌會(huì)主動(dòng)釋放“分子信號(hào)”，并通過(guò)特定機(jī)制觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)，使防御能力大幅提升。

真正的驚人之處不在于微生物影響免疫，而在于它們能“精確對(duì)話”，讓身體啟動(dòng)最強(qiáng)保護(hù)程序。

這意味著，免疫穩(wěn)態(tài)和許多疾病的根源，可能正來(lái)自這些微小生物的“主動(dòng)表達(dá)”。
01腸道細(xì)菌如何與宿主“對(duì)話”？

研究的核心在于對(duì)一個(gè)名為APOL9的蛋白的新發(fā)現(xiàn)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腸道上皮細(xì)胞會(huì)表達(dá)APOL9，它并不攻擊細(xì)菌，而是像一個(gè)“信號(hào)捕手”，專門(mén)識(shí)別某類擬桿菌目共生菌外膜上的特殊脂質(zhì)——Ceramide-1-phosphate。

這種識(shí)別并不是傳統(tǒng)免疫中的敵我判斷，而更像是一次合作的啟動(dòng)：APOL9與Cer1P結(jié)合后，會(huì)促使這些細(xì)菌釋放外膜囊泡

OMVs是微生物世界的重要溝通方式，它們像裝載信息的“微型包裹”，其中包含脂質(zhì)、蛋白和小分子信號(hào)。

研究顯示，這些OMVs跨越腸道屏障后，會(huì)精準(zhǔn)激活宿主的免疫反應(yīng)，包括提升干擾素-γ信號(hào)以及增強(qiáng)抗原呈遞能力。

更關(guān)鍵的是，這種激活是選擇性的，既不會(huì)引發(fā)過(guò)度炎癥，也不會(huì)干擾正常菌群生態(tài)，因此被視為一種極高效的免疫調(diào)節(jié)方式。

中科院團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步鑒定了與人類功能相似的APOL2，提示該機(jī)制并非小鼠特例，而可能是哺乳動(dòng)物普遍具有的免疫協(xié)作模式。

通過(guò)一個(gè)蛋白、一個(gè)脂質(zhì)和一個(gè)囊泡，細(xì)菌與宿主之間首次呈現(xiàn)出如此清晰的分子溝通鏈路，為理解腸道免疫提供了新框架。
02當(dāng)腸菌無(wú)法發(fā)出信號(hào)，宿主免疫力隨之快速減弱

在研究中，科研團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了APOL9缺失模型，以驗(yàn)證其是否為“免疫對(duì)話”的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

結(jié)果顯示，當(dāng)缺少APOL9時(shí)，小鼠腸道對(duì)病原侵襲的抵抗力顯著下降，腸道黏膜內(nèi)的MHC-II表達(dá)減少，樹(shù)突狀細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的活性亦明顯減弱。

這一變化意味著宿主失去了從共生菌獲得免疫激活信號(hào)的能力。

▲新型載脂蛋白APOL9通過(guò)結(jié)合擬桿菌Cer1P分子誘導(dǎo)OMVs釋放并激活

此外，研究者提取了擬桿菌目共生菌釋放的OMVs并進(jìn)行體外處理驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)這些囊泡能夠直接提升免疫細(xì)胞的抗原呈遞效率，使其具備更強(qiáng)的應(yīng)答能力。

而當(dāng)Cer1P合成被抑制時(shí)，菌群無(wú)法正常釋放OMVs，宿主免疫反應(yīng)同步下降，進(jìn)一步證明Cer1P是這條合作通道的關(guān)鍵分子。

值得注意的是，團(tuán)隊(duì)還在人體樣本中觀察到APOL2的相似調(diào)控軌跡，提示這種“菌群信號(hào)→宿主免疫”的模型不僅存在于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，也可能是人體免疫生態(tài)的重要組成部分。
03從腸道免疫穩(wěn)態(tài)到疾病干預(yù)的新路徑

破解這套“微生物–宿主對(duì)話機(jī)制”，不僅是基礎(chǔ)科學(xué)的突破，更可能影響多類疾病的認(rèn)知方式。

首先，它重新定義了免疫穩(wěn)態(tài)的來(lái)源。過(guò)去我們認(rèn)為免疫系統(tǒng)主要由自身細(xì)胞內(nèi)在調(diào)控驅(qū)動(dòng)，而這一發(fā)現(xiàn)顯示，腸道共生菌通過(guò)分子信號(hào)參與免疫激活，這意味著免疫力并非完全由人體自身決定，而是部分依賴于“微生物合作伙伴”。

這為解釋個(gè)體免疫差異提供了新的線索，也可能解釋為何某些人更易發(fā)生感染、腸道炎癥或免疫反應(yīng)失衡。

其次，它為炎癥性腸病、自身免疫疾病和代謝疾病提供了新的干預(yù)可能。既然OMVs能激活抗原呈遞與黏膜免疫，那么未來(lái)的治療策略不再局限于“補(bǔ)菌”，而可以朝向激活益菌信號(hào)通路

相比傳統(tǒng)益生菌難以在腸道長(zhǎng)期定植，這種基于“信號(hào)增強(qiáng)”的療法更具可控性，也更接近自然免疫過(guò)程。

此外，這一機(jī)制為腸道疫苗或口服免疫調(diào)節(jié)劑的設(shè)計(jì)提供了啟發(fā)。通過(guò)模擬Cer1P或優(yōu)化OMVs的結(jié)構(gòu)，就可能讓免疫系統(tǒng)在無(wú)感染條件下得到適當(dāng)訓(xùn)練——類似自然的“免疫教育”。

而這一點(diǎn)，正是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在應(yīng)對(duì)慢性炎癥和免疫遲緩問(wèn)題時(shí)所緊缺的策略。

整體而言，這項(xiàng)研究不僅解釋了菌群如何維持免疫系統(tǒng)“警覺(jué)而不過(guò)度”，也為未來(lái)免疫調(diào)控方式提供了全新的理論基礎(chǔ)。

04微生物的微小信號(hào)，或成為未來(lái)免疫療法的關(guān)鍵起點(diǎn)

從共生菌釋放的脂質(zhì)，到宿主蛋白APOL9的識(shí)別，再到OMVs激活免疫系統(tǒng)，中科院的這項(xiàng)研究第一次清晰描繪了腸道微生物與宿主免疫之間的分子溝通鏈路。

這不是簡(jiǎn)單的“菌影響免疫”，而是一次高度精確、相互依存的協(xié)作。它提醒我們，人體的免疫力并非孤立系統(tǒng)，而是與微生物共同構(gòu)建的生態(tài)共同體。

理解這套機(jī)制，不僅幫助我們重新認(rèn)識(shí)腸道健康，也將推動(dòng)更多基于微生態(tài)的創(chuàng)新療法走向現(xiàn)實(shí)。

未來(lái)醫(yī)學(xué)的方向，或許正來(lái)自這些看不見(jiàn)的微生物所發(fā)出的“微小信號(hào)”。

注明參考文獻(xiàn)

Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity

Tao Yang , Xiaohu Hu , Fei Cao , Fenglin Yun , Kaiwen Jia , Mingxiang Zhang , Gaohui Kong , Biyu Nie , Yuexing Liu , Haohao Zhang……

DOI: 10.1038/s41586-025-08990-4