近日，高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室/武漢大學生命科學學院/泰康生命醫(yī)學中心藍柯研究組在國際學術期刊Journal of Virology發(fā)表了題為Repression of EEF1D by KSHV RTA Promotes Viral Lytic Reactivation的研究論文。該研究揭示了卡波氏肉瘤相關皰疹病毒（KSHV）裂解復制開關分子RTA作為轉錄抑制因子下調(diào)宿主抗病毒蛋白EEF1D從而促進病毒裂解復制的新機制。

KSHV屬于γ皰疹病毒，是導致卡波氏肉瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、多中心Castleman病等多種惡性腫瘤和KSHV炎癥細胞因子綜合征的病原體。KSHV具有潛伏感染和裂解復制兩相生命周期。在潛伏期，病毒基因組以環(huán)狀游離體形式錨定在宿主染色體上，僅表達少數(shù)潛伏期基因，不產(chǎn)生子代病毒；在特定生理病理條件下，病毒可從潛伏期進入裂解復制期，KSHV裂解復制開關分子RTA大量表達并激活下游裂解期基因，最終產(chǎn)生子代病毒粒子。既往研究表明，KSHV RTA主要作為轉錄激活因子或E3泛素連接酶在調(diào)控病毒再激活裂解復制中發(fā)揮關鍵作用，該研究首次揭示KSHV RTA還可以作為轉錄抑制因子，介導宿主抗病毒基因的表觀遺傳沉默，從而促進病毒裂解復制的新機制。

真核生物翻譯延伸因子（EEF1D）通過可變剪接產(chǎn)生長短兩種異構體，短異構體主要參與翻譯延伸過程，長異構體不參與翻譯延伸過程，而作為轉錄因子，激活含熱激應答元件（HSE）啟動子基因的轉錄，參與細胞應激反應。該研究首先發(fā)現(xiàn)過表達EEF1D（長異構體）可導致KSHV裂解期基因轉錄水平顯著下降，子代病毒粒子數(shù)量顯著降低，而敲低EEF1D可以促進KSHV裂解復制；然而，在KSHV裂解復制過程中EEF1D的mRNA水平和蛋白水平均顯著下調(diào)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，KSHV開關分子RTA通過泛素蛋白酶體降解和轉錄抑制兩種途徑協(xié)同抑制EEF1D表達，且轉錄抑制功能占主導地位。由于既往尚沒有KSHV RTA作為轉錄抑制因子的報道，團隊深入研究了RTA轉錄抑制EEF1D的功能機制，發(fā)現(xiàn)這一抑制作用是由RTA通過與DNA甲基轉移酶DNMT3A相互作用，并與另一轉錄因子PATZ1形成復合物，最終由PATZ1將該復合物招募至

EEF1D

EEF1D

總之，該研究首次揭示了KSHV RTA可作為轉錄抑制因子下調(diào)宿主抗病毒蛋白從而促進病毒裂解復制，拓展了對RTA功能的認識，并為理解KSHV再激活裂解復制機制提供了新的見解。

RTA抑制EEF1D以促進KSHV裂解復制的機制示意圖

武漢大學生命科學學院博士研究生向敏為該論文的第一作者，藍柯教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃等項目的資助。

論文鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01793-25

本文編輯：Chem LT