撰文、編譯丨酶美

長期以來，慢性疼痛的臨床圖景一直被一個陰影所籠罩：“ 疼痛 - 抑郁” 的通路。數(shù)十年來，醫(yī)生們觀察到一個嚴峻的臨床現(xiàn)實：高達85%的慢性疼痛患者最終會陷入嚴重的抑郁。我們多年來已知這座橋梁確實存在 。 畢竟，最初作為抗抑郁藥設(shè)計的血清素 - 去甲腎上腺素再攝取抑制劑是疼痛管理的常用藥物。然而，這座橋梁的生物藍圖仍然是一個“ 黑箱” 。

核心謎團始終在于時機和結(jié)構(gòu)：是大腦的情緒架構(gòu)在疼痛的重壓下崩潰，還是海馬體的結(jié)構(gòu)性變化實際上先于情緒惡化？2026年 3 月 20 日，復旦大學類腦科學智能科學與技術(shù)研究院肖曉、馮建峰與劍橋大學Trevor W. Robbins合作在 Science 發(fā)表了最新研究： From chronic pain to depression: Neurogenesis- driven microglial remodeling in the hippocampal dentate gyrus 。通過將來自英國生物銀行的龐大人群數(shù)據(jù)與縱向嚙齒動物模型相結(jié)合，研究人員終于繪制出了這一轉(zhuǎn)變過程。他們發(fā)現(xiàn)了一個生物學上的“缺失環(huán)節(jié)”，它將臨床觀察轉(zhuǎn)化為一個可預(yù)測的、分階段的演變軌跡——這個軌跡并非始于衰退，而是始于一個令人驚訝的神經(jīng)爆發(fā)性活動。

疼痛悖論 ：早期壓力可增強大腦能力

這項研究最反直覺的發(fā)現(xiàn)是“ 早期階段” 。在慢性疼痛的初始階段，大腦并不會立即萎縮。相反，它進入了一種高風險的代償狀態(tài) —— 一種神經(jīng)系統(tǒng)的“ 超頻運行” ，此時海馬體以及尾狀核、右側(cè)殼核等皮層下區(qū)域的體積實際上會增加。

這種結(jié)構(gòu)性擴張是由分子活動的激增所驅(qū)動的，特別是齒狀回中 pCREB 信號的激活。這不僅僅是“ 腫脹” ；它是一種短暫的適應(yīng)性反應(yīng)。在這個窗口期，受試者的認知能力表現(xiàn)出一種矛盾的提升。英國生物銀行的數(shù)據(jù)揭示，處于此早期階段的個體在數(shù)字記憶和配對聯(lián)想學習方面表現(xiàn)顯著更好，同時他們的模式分離能力 —— 即區(qū)分相似感官體驗的能力 —— 也有所增強。在短暫的一瞬間，大腦通過磨礪其工具來應(yīng)對疼痛帶來的痛苦，這是一種以長期穩(wěn)定性為代價、提供暫時性“高光表現(xiàn)”的適應(yīng)嘗試。

雙向困境：當增長轉(zhuǎn)為萎縮

這個適應(yīng)階段是一把生物學的雙刃劍。隨著疼痛持續(xù)，大腦陷入了一個“ 雙向困境” 。起初作為代償性提升的過程，最終會達到一個被稱為異穩(wěn)態(tài)負荷的臨界點 —— 即適應(yīng)的成本超過機體資源的臨界點。

當患者過渡到“ 中期” 和“ 晚期” 階段時，最初的肥大性增長崩潰，轉(zhuǎn)變?yōu)檫M行性萎縮。認知上的 " 超頻運行 " 失�。毫黧w智力得分驟降，符號數(shù)字替換任務(wù)的執(zhí)行能力衰退。正是在這個結(jié)構(gòu)性轉(zhuǎn)折點上，臨床上出現(xiàn)了快感缺失、焦慮和嚴重抑郁的癥狀。

這種保守的軌跡表明，向抑郁的轉(zhuǎn)變并非疼痛的偶然副作用，而是大腦在壓力下維持自身結(jié)構(gòu)完整性的能力發(fā)生的一種特定的、階段性的崩潰。

齒狀回：神經(jīng)系統(tǒng)的守門人

這種轉(zhuǎn)變的中心是齒狀回，海馬體的一個亞區(qū)，它像一個精密的感官過濾器。齒狀回是模式分離的主要發(fā)生地，它將復雜、重疊的感官輸入轉(zhuǎn)化為清晰的神經(jīng)表征。

在疼痛的早期階段，齒狀回變得過度活躍，驅(qū)動了前述的認知提升。然而，研究表明齒狀回是疼痛必須通過才能轉(zhuǎn)化為抑郁的“ 大門” 。在動物模型中，即使慢性疼痛本身持續(xù)存在，對齒狀回的特定損毀實際上阻止了情感癥狀的發(fā)展。這確定了齒狀回作為一個結(jié)構(gòu)性樞紐，是持續(xù)的軀體痛苦被“ 轉(zhuǎn)化” 為情緒病理學的地方。當齒狀回的適應(yīng)能力耗盡時，其模式分離過程的崩潰實質(zhì)上為情緒惡化打開了閘門。

小膠質(zhì)細胞：掌控“ 開關(guān)” 的沉默調(diào)節(jié)者

對未來醫(yī)學最深刻的發(fā)現(xiàn)在于驅(qū)動這種轉(zhuǎn)變的細胞相互作用。雖然這個過程始于新生神經(jīng)元的過度活躍，但大腦的免疫系統(tǒng) —— 小膠質(zhì)細胞 —— 才是關(guān)鍵的調(diào)控者。

新生神經(jīng)元活動的初始爆發(fā)觸發(fā)了小膠質(zhì)細胞向神經(jīng)發(fā)生巢的募集。這種相互作用破壞了興奮 - 抑制比率，使神經(jīng)回路從有益的可塑性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檫m應(yīng)不良的重塑狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)將我們置于一個治療十字路口，面臨兩種不同的干預(yù)策略：

抑制新生神經(jīng)元 ：這種方法成功地阻止了向抑郁和焦慮的進展，但代價“ 高昂” —— 它實際上扼殺了早期的認知提升，甚至可能損害基礎(chǔ)的學習和記憶能力。

調(diào)控小膠質(zhì)細胞 ：這是 " 精準醫(yī)學 " 的勝出者。通過特異性靶向小膠質(zhì)細胞的重塑過程，研究人員能夠在保留認知提升和海馬體結(jié)構(gòu)的同時，阻止焦慮和抑郁的出現(xiàn)。小膠質(zhì)細胞是治療上可操作的杠桿點。它們是決定大腦對壓力的反應(yīng)是維持一種適應(yīng)性 生存機制，還是走向心理健康崩潰之路的“ 開關(guān)撥動者” 。

干預(yù)抑郁的未來

這些發(fā)現(xiàn)重新定義了我們對慢性疼痛影響心理健康的理解。我們不能再將向抑郁的轉(zhuǎn)變視為患者一種不可避免、模糊的“消磨”。相反，它是一個由異穩(wěn)態(tài)負荷驅(qū)動的、被繪制出來的、受免疫調(diào)控的事件。

未來疼痛管理可能需要我們像治療感覺癥狀一樣積極地治療大腦的免疫系統(tǒng)。通過聚焦于小膠質(zhì)細胞，我們或許最終能夠?qū)④|體痛苦與情緒崩潰分離開。下一代神經(jīng)生物學的挑戰(zhàn)是開發(fā)出這樣的療法：讓大腦能夠適應(yīng)慢性疼痛的 " 超頻運行 " ，同時又不讓小膠質(zhì)細胞拆毀我們情緒健康的大門。

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.aee6177

制版人： 十一

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