近日，法國(guó)喬治-弗朗索瓦·勒克萊爾癌癥中心研究學(xué)者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Phase Ib multicenter study of anti-TIM-3 (S095018/Sym023) in combination with anti-PD-1 (Sym021) in patients with advanced/metastatic recurrent biliary tract cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在既往未接受過(guò)抗 PD-(L)1 治療的晚期/轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)性膽管癌患者中，PD-1/TIM-3 雙重抑制具有可耐受性，但抗腫瘤活性有限。

膽道癌治療新進(jìn)展：免疫聯(lián)合化療成一線(xiàn)新方案

01

膽道癌（BTC）包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌。它們占所有胃腸道惡性腫瘤的比例不到 5%，是預(yù)后不良的侵襲性腫瘤。多年來(lái)，晚期/轉(zhuǎn)移性 BTC 患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療僅限于吉西他濱和順鉑的化療。然而，化療的效果有限，中位總生存期（OS）約為 11 個(gè)月。最近，免疫療法和靶向療法改變了 BTC 的治療。KEYNOTE-966 和 TOPAZ-1 兩項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)表明，在化療中加入程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配體 1（PD-L1）抑制劑可提高 OS，確立了吉西他濱/順鉑聯(lián)合度伐利尤單抗或帕博利珠單抗作為一線(xiàn)治療方案。

研究結(jié)果

02

截至 2024 年 9 月 25 日，共有 35 名復(fù)發(fā)性膽道癌患者（34 例為 4 期疾病，1 例未知）接受了 S095018 聯(lián)合 Sym021 的治療。其中 34 例為膽管癌，1 例為膽囊腺癌。患者中位年齡為 66 歲（范圍 47 至 76 歲）。13 名患者（37.1%）的 ECOG 體能狀態(tài)評(píng)分為 0，22 名患者（62.9%）為 1 分。所有患者均未接受過(guò) PD-1/L1 抑制劑治療。所有患者均接受過(guò)既往系統(tǒng)治療。13 名患者（37.1%）接受過(guò) 1 次既往抗腫瘤系統(tǒng)治療，22 名患者（62.9%）接受過(guò)≥2 次治療?；颊呓邮苎芯恐委煹闹形怀掷m(xù)時(shí)間為 3.2 個(gè)月（范圍 0.5 至 25 個(gè)月）。截至 2024 年 9 月 25 日，所有患者均已停止研究治療；26 名患者（74.3%）因影像學(xué)證實(shí)的疾病進(jìn)展而停藥，5 名患者（14.3%）因臨床進(jìn)展而停藥。

功效

03

在 35 名接受治療的患者中，31 名（88.6%）患者可依據(jù) RECIST V.1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效?？陀^緩解率（ORR）為 5.7%（95%置信區(qū)間 1.6%至 18.6%），依據(jù) RECIST V.1.1 和 iRECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估結(jié)果一致，其中 2 名患者達(dá)到部分緩解（PR）。11 名患者（31.4%）病情穩(wěn)定（SD），其中 5 名患者 SD 持續(xù)時(shí)間≥6 個(gè)月。4 名患者無(wú)法評(píng)估最佳緩解（BOR）。3 名患者未進(jìn)行任何基線(xiàn)后評(píng)估。

S095018 聯(lián)合 Sym021 治療膽道癌患者的臨床療效（依據(jù) RECIST V.1.1 標(biāo)準(zhǔn)）

研究結(jié)論

04

總之，在未接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的晚期/轉(zhuǎn)移性膽管癌（BTC）患者中，Sym021 與 S095018 的聯(lián)合使用顯示出適度的臨床活性，并且在腫瘤微環(huán)境（TME）中誘導(dǎo)了免疫變化。本研究的關(guān)鍵局限性包括樣本量小以及缺乏隨機(jī)單藥抗 PD-1 對(duì)照組。為了更好地理解 TIM-3 在 BTC 中作為治療靶點(diǎn)的作用，需要開(kāi)展更大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。值得注意的是，盡管有免疫激活的 PD 發(fā)現(xiàn)，但本試驗(yàn)的臨床結(jié)果并未提供明確證據(jù)支持 TIM-3 抑制劑對(duì)未篩選的 BTC 患者抗 PD-1 治療的貢獻(xiàn)。在進(jìn)一步探索 S095018 免疫療法聯(lián)合或不聯(lián)合化療在選定患者群體中的應(yīng)用之前，有必要進(jìn)行廣泛的分子分析并確定可能預(yù)測(cè) BTC 對(duì) TIM-3 靶向治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e012344-24

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