在藥品審批流程中，美國(guó)「加速批準(zhǔn)」，歐盟「附條件上市」和中國(guó)「附條件批準(zhǔn)」，都旨在加快藥品上市來(lái)緩解或滿足急迫的臨床需求。那么，三者在立法時(shí)間、適用范圍、具體監(jiān)管要求等方面有哪些主要的異同點(diǎn)？讓我們來(lái)做一個(gè)整理分析。

• 立法過程

美國(guó)：1992年，為了應(yīng)對(duì)艾滋病疫情，美國(guó)修訂了聯(lián)邦法規(guī)，增加了加速審批（Accelerated Approval，AA）路徑。2012年，《FDA安全和創(chuàng)新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act）對(duì)AA的定義和范圍做了進(jìn)一步明確和擴(kuò)大。2014年，F(xiàn)DA頒布了《加速審評(píng)審批應(yīng)對(duì)嚴(yán)重情況的藥品和生物制品的工業(yè)界指南》（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions-Drugs and Biologics）。

歐盟（EMA）：2004年，歐盟委員會(huì)（European Commission，EC） 在EC No 726/2004法規(guī)中明確表示，與申辦方協(xié)商后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可附加某些特定義務(wù)（specific obligations，SO） 后批準(zhǔn)新藥上市。2006年，在No 507/2006法規(guī)中，對(duì)附條件上市（Conditional Marketing Authorization，CMA）進(jìn)行了明確的定義，并頒布相關(guān)指南。

中國(guó)：2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中已有描述。2017年12月，《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》發(fā)布。2020年11月，《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》正式發(fā)布。

• 適用對(duì)象

美國(guó)：新分子實(shí)體，新增適應(yīng)癥。

歐盟：僅適用于新分子實(shí)體，這是歐盟比較獨(dú)特的地方，具體說明一下。

美國(guó)AA對(duì)應(yīng)的是「藥品+適應(yīng)癥」。舉例來(lái)說，帕博利珠單抗早在2015年12月即獲得了黑色素瘤的常規(guī)批準(zhǔn)。它后續(xù)又在2019年6月獲得小細(xì)胞肺癌AA。當(dāng)時(shí)，帕博利珠單抗已經(jīng)不是新分子實(shí)體，而是拓展適應(yīng)癥。

歐盟附條件上市對(duì)應(yīng)的是「藥品」，如果一款藥品在某一個(gè)適應(yīng)癥獲得常規(guī)批準(zhǔn)，它后續(xù)就不再有申請(qǐng)附條件上市的資格，這也是歐盟附條件上市藥品數(shù)量低于美國(guó)的一個(gè)因素。另一方面，當(dāng)一款藥品只獲得附條件上市，后續(xù)新增適應(yīng)癥也將繼續(xù)是附條件狀態(tài)，直到「正式轉(zhuǎn)正」，其先前獲得的適應(yīng)癥將一同轉(zhuǎn)正。舉例來(lái)說，2023年9月epcoritamab在EMA獲得DLBCL的附條件上市，后續(xù)在2024年8月又以附條件上市的狀態(tài)獲得濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥。

中國(guó)：新分子實(shí)體，新增適應(yīng)癥。

• 適用范圍

美國(guó)：1、治療嚴(yán)重或危及生命的疾病或狀況的藥品。2、疾病或情況無(wú)有效治療或缺乏可替代的治療。

歐盟：以下情形之一: 1、用于治療嚴(yán)重?fù)p害或危及生命的疾病的藥品。2、用于緊急情況的藥品。3、孤兒藥。

中國(guó)：以下情形之一: 1、治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段疾病的藥品。2、公共衛(wèi)生方面急需的藥品。3、應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)定急需的其他疫苗。

• 政策優(yōu)勢(shì)

美國(guó)：可基于替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)來(lái)加速重大疾病治療藥物的審批，藥品相對(duì)于現(xiàn)有治療手段具有意義的臨床優(yōu)勢(shì)。

歐盟：積極的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，但證據(jù)的全面性可以低于常規(guī)批準(zhǔn)的要求。

中國(guó)：1、藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)證實(shí)療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值，基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)上市。2、III期臨床試驗(yàn)期中分析數(shù)據(jù)，經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

• 附條件批準(zhǔn)注冊(cè)證有效期

美國(guó)：沒有明確的規(guī)定。

歐盟：授權(quán)有效期為1年，但是可以延續(xù)。申辦方應(yīng)于有效期滿6個(gè)月前，向EMA提交一份中期報(bào)告，并同時(shí)提出附條件上市許可延續(xù)申請(qǐng)。人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）會(huì)基于獲益-風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)中期報(bào)告進(jìn)行審評(píng)，同時(shí)提出附條件上市許可是否應(yīng)維持、更改、暫停或撤銷的意見。如果CHMP認(rèn)為沒有達(dá)到獲益-風(fēng)險(xiǎn)的積極意義，則會(huì)采取適當(dāng)監(jiān)管措施的建議。

中國(guó)：目前暫時(shí)沒有明確附條件批準(zhǔn)藥品注冊(cè)證書的有效期，但常規(guī)批準(zhǔn)藥品的證書有效期為5年，因此理論上附條件批準(zhǔn)藥品注冊(cè)證書的有效期不能長(zhǎng)于5年。

• 上市后要求

美國(guó)：對(duì)于確定可以獲得AA資格的，申辦方在遞交AA上市申請(qǐng)時(shí)，其上市后確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)已在進(jìn)行中，并在AA上市后應(yīng)盡快完成驗(yàn)證。但對(duì)于在遞交上市申請(qǐng)前或之后不久才可確定獲得資格的，申辦方應(yīng)在上市申請(qǐng)獲批前就確證性臨床的方案設(shè)計(jì)及完成時(shí)限與FDA達(dá)成一致。指南規(guī)定上市后確證性試驗(yàn)通常應(yīng)使用臨床終點(diǎn)。但是，對(duì)于確實(shí)無(wú)法進(jìn)行RCT（例如：罕見?。┑那闆r，可接受其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。

2023年，F(xiàn)DA提出了一項(xiàng)新的指導(dǎo)意見：鼓勵(lì)申辦方進(jìn)行RCT，而不是單臂試驗(yàn)，以證明可能獲得AA藥物的安全性和有效性。尤其，它鼓勵(lì)設(shè)計(jì)單個(gè)RCT（a single RCT），可以作為AA和常規(guī)批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。有了這樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，最初的AA可以根據(jù)替代終點(diǎn)的差異（例如：ORR），研究者可以繼續(xù)隨訪受試者，直到收集到臨床終點(diǎn)的數(shù)據(jù)，這可以作為常規(guī)批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。

歐盟：沒有明確在遞交上市申請(qǐng)前必須啟動(dòng)確證性臨床試驗(yàn)，也沒有明確規(guī)定需要完成確證性試驗(yàn)的時(shí)間。但是，前面也已經(jīng)提到，歐盟的附條件上市授權(quán)有效期為1年，每年需提交報(bào)告，CHMP會(huì)基于報(bào)告的數(shù)據(jù)來(lái)決定是否應(yīng)維持、更改、暫?；虺蜂N附條件上市的狀態(tài)。因此，這是監(jiān)管方的一個(gè)持續(xù)跟進(jìn)。此外，歐盟對(duì)于上市后要求的臨床試驗(yàn)，并沒有規(guī)定一定要為RCT，也可以是觀察性研究。

中國(guó)：申辦方計(jì)劃申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)就附條件批準(zhǔn)上市的條件和上市后應(yīng)繼續(xù)完成的研究工作等與CDE提前進(jìn)行溝通交流，經(jīng)溝通交流確認(rèn)后再提出藥品上市許可申請(qǐng)。在后續(xù)的上市申請(qǐng)前，溝通交流申請(qǐng)中可再次就上市后需繼續(xù)完成的具體研究工作與CDE進(jìn)行溝通交流。

在新藥上市申請(qǐng)前（Pre-NDA）咨詢階段，尚未完成確證性試驗(yàn)方案撰寫的，應(yīng)至少提交方案摘要；未開展確證性試驗(yàn)的，應(yīng)說明實(shí)施計(jì)劃；已經(jīng)開展確證性試驗(yàn)的，應(yīng)更新試驗(yàn)進(jìn)度；在上市申請(qǐng)遞交時(shí)，需遞交完整的確證性試驗(yàn)方案，且上市后確證性臨床研究應(yīng)已啟動(dòng)。

此外，從理論上來(lái)說，附條件批準(zhǔn)藥品注冊(cè)證書的有效期不能長(zhǎng)于5年。確證性研究數(shù)據(jù)補(bǔ)充申請(qǐng)的審評(píng)時(shí)限為~200天。因此，原則上需要在附條件批準(zhǔn)后4年內(nèi)遞交數(shù)據(jù)。

• 上市后確證性試驗(yàn)存在的問題

實(shí)際上，敦促持有人在附條件批準(zhǔn)上市后盡快完成確證性研究，對(duì)所有監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言都是一個(gè)非?，F(xiàn)實(shí)的問題。對(duì)FDA AA和EMA 附條件上市的分析表明，自獲批上市至采取后續(xù)行動(dòng)（轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，或撤銷）所需時(shí)間超過6年的比例分別為21%和27%。

近年來(lái)，各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)「附條件批準(zhǔn)」的上市后要求「收緊」！

此前，F(xiàn)DA對(duì)AA后信息上報(bào)和確證性試驗(yàn)未顯示獲益藥物撤市的約束力相對(duì)較弱。2022年12月，美國(guó)國(guó)會(huì)通過食品藥品綜合改革法案（FDORA），授予了FDA更大的權(quán)力，F(xiàn)DA可以要求確證性研究在AA之前啟動(dòng)，而為了提高透明度和促進(jìn)完成驗(yàn)證性試驗(yàn)，申辦方需每6個(gè)月提供確證性試驗(yàn)的進(jìn)展報(bào)告。此外，F(xiàn)DA將每年至少召開3次AA委員會(huì)會(huì)議，討論AA相關(guān)問題。如果藥物未能證實(shí)臨床獲益，簡(jiǎn)化退市流程。2023年3月，F(xiàn)DA發(fā)布《支持腫瘤治療加速批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)考量的指導(dǎo)原則》，對(duì)支持AA的試驗(yàn)設(shè)計(jì)（首選隨機(jī)對(duì)照研究，規(guī)范單臂研究設(shè)計(jì)，支持“一個(gè)試驗(yàn)”方案）、后續(xù)確證性研究的開展等提出更詳細(xì)意見。

2023年8月25日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見稿）》及相關(guān)政策解讀（征求意見稿），對(duì)確證性研究做出了更加明確和嚴(yán)格的規(guī)定，包括但不限于：

· （上市后需要繼續(xù)完成的研究工作）完成時(shí)限原則上不超過4年。

· 自附條件批準(zhǔn)上市起每12個(gè)月向藥審中心書面報(bào)告上市后研究進(jìn)展。

· 藥品附條件批準(zhǔn)上市后，藥品上市許可持有人無(wú)法按期完成所附條件的藥物臨床試驗(yàn)的，可提出補(bǔ)充申請(qǐng)，經(jīng)審評(píng)符合要求的，允許繼續(xù)開展研究。繼續(xù)研究期間相關(guān)藥品暫停銷售，對(duì)于已處于臨床使用過程中的患者，持有人在患者知情同意后，可繼續(xù)提供藥品至患者完成治療療程。

參考文獻(xiàn)

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