近日，國際腫瘤學期刊 Cancer Communications 接收發(fā)表 了 上海交通大學醫(yī)學院松江研究院/附屬松江醫(yī)院/細胞基因治療研究院和創(chuàng)新免疫治療全國重點實驗室鄭頌國教授團隊的 題為TOPK Suppresses the CD8+ T Cell Antitumor ImmunityviaModulation of IRF5 Expression的最新研究成果。發(fā)現(xiàn)靶向T-LAK細胞來源蛋白激酶【TOPK】可顯著提高腫瘤免疫環(huán)境中的CD8+ T細胞的殺傷腫瘤能力，預期未來可為惡性腫瘤的治療提供新的手段。

惡性黑色素瘤是免疫治療領域的難題之一。盡管以 PD-1 為代表的免疫檢查點治療已顯著改善 了 部分患者 的 預后，但仍有 相當 部分患者存在耐藥問題，如何進一步增強 CD8 ? T 細胞的抗腫瘤活性，是當前研究的重要方向。

本 研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤微環(huán)境中存在一類 TOPK 高表達的 CD8 ? T 細胞亞群 ， 其細胞毒功能和細胞因子分泌能力較弱。進一步研究表明，敲除 Topk 基因 可顯著增強 CD8 ? T 細胞的效應功能，促進 IFN-γ 、 TNF-α 和 GzmB 等分子的表達，并有效抑制腫瘤生長。單細胞轉(zhuǎn)錄組分析進一步 證實， TOPK 缺失可促進 CD8 ? T 細胞激活，減弱耗竭相關特征，增強腫瘤微環(huán)境中的免疫應答。

機制研究顯示， TOPK 通過抑制 IRF5 表達削弱 CD8 ? T 細胞的殺傷活性。在人體 CD8 ? T 細胞實驗中， TOPK 過表達會抑制 T 細胞增殖、細胞毒作用及細胞因子分泌，而恢復 IRF5 表達后，上述缺陷可得到明顯逆轉(zhuǎn)，提示 TOPK–IRF5 軸 是調(diào)控 CD8 ? T 細胞抗腫瘤免疫的重要分子通路。此外，研究還發(fā)現(xiàn)， TOPK 抑制劑 HI-TOPK-032 與抗 PD-1 治療聯(lián)用可進一步增強抗腫瘤效果，為開發(fā)新型聯(lián)合免疫治療策略提供了新的實驗依據(jù)。

研究論文第一作者為 臧念可 為鄭頌國教授在桂林醫(yī)科大學招收的碩士研究生，現(xiàn)為 廣東醫(yī)科大學附屬東莞第一醫(yī)院 東莞重點實驗室科研助理， 桂林醫(yī)科大學副研究員甘進鋒，上海交通大學松江研究院 /附屬松江醫(yī)院/細胞基因治療研究院 副研究員陳曄為該 論文 共同第一作者 。 廣東醫(yī)科大學附屬東莞第一醫(yī)院劉瑜副研究員和桂林醫(yī)科大學齊廣瑩教授為共同通訊作者 。

作者 | 周馳 審閱 | 陳曄

原文鏈接：https://spj.science.org/doi/10.34133/cancomm.0021

制版人：十一

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