弗吉尼亞大學(xué)（UVA）健康中心Beirne B. Carter免疫學(xué)研究中心和UVA綜合癌癥中心的最新研究揭示了一個(gè)令人警惕的發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)重的COVID-19或流感感染會(huì)通過表觀遺傳重編程肺部微環(huán)境，為肺癌發(fā)生創(chuàng)造“溫床”并加速其進(jìn)展，而提前接種疫苗可有效阻斷這一有害過程。

該研究成果發(fā)表于Cell，研究團(tuán)隊(duì)呼吁臨床醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)重癥呼吸道病毒感染康復(fù)者的肺癌監(jiān)測，同時(shí)為開發(fā)針對(duì)性預(yù)防與治療策略提供了明確方向。

呼吸道病毒感染是全球最常見的肺部損傷誘因之一，但此前其對(duì)長期癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不明確。UVA醫(yī)學(xué)院Jie Sun博士領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)通過人類隊(duì)列分析與多重小鼠模型驗(yàn)證，首次明確了其中的因果關(guān)聯(lián)與分子機(jī)制。

在涵蓋4422萬余名55-74歲人群的回顧性隊(duì)列研究中，調(diào)整性別、年齡和吸煙狀態(tài)后，因COVID-19住院的重癥患者，后續(xù)肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較未感染者升高1.19倍，且這一風(fēng)險(xiǎn)在當(dāng)前吸煙者、既往吸煙者與非吸煙者中均一致存在。而輕癥COVID-19患者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)反而略有降低，提示感染嚴(yán)重程度是關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

為驗(yàn)證機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了三種小鼠肺癌模型，分別感染小鼠適應(yīng)型 SARS-CoV-2（MA10 株）或流感病毒（A/PR8/34 株）。

結(jié)果顯示，病毒清除后21天（SARS-CoV-2）或60天（流感）接種腫瘤細(xì)胞，小鼠腫瘤負(fù)擔(dān)顯著增加，生存期大幅縮短。在基因工程鼠模型中，感染后12周腫瘤面積顯著擴(kuò)大，化學(xué)誘導(dǎo)模型中腫瘤數(shù)量與大小也明顯增多增大，證實(shí)嚴(yán)重呼吸道病毒感染可長期促進(jìn)肺癌發(fā)生發(fā)展。

核心機(jī)制聚焦于肺部免疫與結(jié)構(gòu)細(xì)胞的雙重重編程。研究發(fā)現(xiàn)，重癥感染會(huì)誘導(dǎo)肺部出現(xiàn)大量SiglecFhi腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs），這類細(xì)胞高表達(dá) Il1a、Ccl3、Vegfa等促癌基因，富集糖酵解、缺氧應(yīng)答、TGF-β信號(hào)等通路，通過抑制CD8?T細(xì)胞的IFN-γ和TNF分泌、削弱抗腫瘤免疫，構(gòu)建促腫瘤微環(huán)境。

更關(guān)鍵的是，病毒感染會(huì)通過表觀遺傳重塑肺組織細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）的細(xì)胞因子位點(diǎn)（如 Csf3、Il6、Cxcl1），增強(qiáng)染色質(zhì)可及性，激活 NF-κB、AP-1 等轉(zhuǎn)錄因子，使肺部長期處于“炎癥記憶”狀態(tài)，后續(xù)遇腫瘤刺激時(shí)可快速產(chǎn)生G-CSF等細(xì)胞因子，協(xié)同TGF-β誘導(dǎo)SiglecFhi TANs募集與活化。

此外，肺部上皮細(xì)胞會(huì)異常分化為KRT8?肺泡中間細(xì)胞（KACs），這類細(xì)胞處于AT1細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的分化軌跡上，成為腫瘤發(fā)生的“前體細(xì)胞”。

令人振奮的是，研究明確了兩種有效干預(yù)策略。一是疫苗預(yù)防：小鼠接種兩劑SARS-CoV-2刺突蛋白mRNA疫苗后，可顯著減輕感染嚴(yán)重程度，完全阻斷病毒誘導(dǎo)的肺部促癌變化，腫瘤負(fù)擔(dān)與未感染對(duì)照組無差異，證實(shí)疫苗通過降低感染程度來間接實(shí)現(xiàn)癌癥保護(hù)。

二是靶向治療：使用CXCR2抑制劑Reparixin阻斷中性粒細(xì)胞募集，或抗Ly6G抗體耗竭的中性粒細(xì)胞，均可顯著降低腫瘤負(fù)擔(dān)、改善生存期，而聯(lián)合CXCR2抑制劑與PD-L1阻斷劑，能同時(shí)減少SiglecFhi TANs積累并恢復(fù)CD8?T細(xì)胞浸潤，治療效果更優(yōu)。

此外，阻斷G-CSFR信號(hào)也可減少SiglecFhi TANs生成，抑制腫瘤生長。

研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，全球數(shù)千萬新冠長期后遺癥患者面臨潛在肺癌風(fēng)險(xiǎn)，尤其是有吸煙史的重癥康復(fù)者，可能需要參考吸煙高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查標(biāo)準(zhǔn)，開展定期肺部CT監(jiān)測。

“我們的發(fā)現(xiàn)不僅揭示了病毒感染與肺癌的關(guān)聯(lián)，更提供了可落地的解決方案——疫苗接種能從源頭預(yù)防，靶向治療可精準(zhǔn)干預(yù)，”Jie Sun博士表示，“未來我們將進(jìn)一步驗(yàn)證人類患者中SiglecFhi TANs的臨床意義，推動(dòng)相關(guān)標(biāo)志物與療法進(jìn)入臨床?！?/p>

這項(xiàng)研究也為理解“炎癥驅(qū)動(dòng)癌癥”提供了全新視角，提示嚴(yán)重呼吸道感染后的肺部 “免疫疤痕” 可能是長期健康隱患，而早期干預(yù)能有效降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

參考資料：

[1]Wei Qian et al, Respiratory viral infections prime accelerated lung cancer growth, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.013.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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