糖吃多了，皮膚會變老、松弛、長皺紋，這就是大家熟知的糖化。但其實糖對身體的傷害，可不止于“垮臉”。

心臟——這個每分鐘跳動60到100次、一生不停歇的發(fā)動機(jī)，也在被過量的糖一點點“銹蝕”。

最近，《Aging Cell》上的一項研究，清晰地向我們展現(xiàn)了：隨著衰老，身體處理糖的代謝能力逐漸下降，長期高糖則會加速這一過程，導(dǎo)致有毒物質(zhì)大量堆積，最終一步步傷害心臟，誘發(fā)心臟衰老！

心臟發(fā)電站，被糖悄悄“銹蝕”

先來說說糖基化的微觀過程。

當(dāng)你吃下一塊蛋糕，血糖快速升高，正常情況下，細(xì)胞中的乙二醛酶1（Glo-1）可以清理糖代謝產(chǎn)生的有毒中間產(chǎn)物——甲基乙二醛（MGO）。但隨著年齡增長或長期高糖，Glo-1活性下降，MGO開始在體內(nèi)堆積。

這些堆積的MGO會與蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，這個過程叫糖基化。被反應(yīng)的蛋白逐漸變性，最終形成一種頑固分子：晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）。

圖注：健康蛋白經(jīng)過糖基化反應(yīng)后，最終形成頑固分子AGEs。

這種代謝產(chǎn)物在心肌細(xì)胞這種中尤為危險。不同于可不斷換新的皮膚組織，心肌細(xì)胞在成熟后幾乎不再分裂增殖。所以，如果AGEs也在心臟里堆積，后果可能比皮膚更嚴(yán)重。

分析發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞中，這些排不掉的AGEs主要積聚在心臟的“細(xì)胞發(fā)電站”——線粒體，約占細(xì)胞內(nèi)AGEs總量的26%。

圖注：（A）衰老小鼠的曲線整體右移，表示AGEs含量增加（Zpq越大，AGEs越多）；（B）心肌細(xì)胞中，AGEs主要蓄積在線粒體。

更糟糕的是，AGEs的破壞并非雨露均沾，相比于另一類線粒體（肌膜下線粒體，SSM），緊貼收縮肌纖維、直接參與供能的肌原纖維間線粒體（IFM）更易受到糖化應(yīng)激的影響，其蛋白質(zhì)被AGEs修飾的程度顯著更高。

圖注：在衰老心臟中，AGEs主要破壞肌原纖維間線粒體（MAGE和CML是兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的AGEs）。

被AGEs破壞的線粒體功能開始下降——膜電位降低，ATP合成效率變差。這種下降雖不至于讓細(xì)胞立刻死掉，卻會讓它帶病工作，這正是后續(xù)連鎖損傷的起點。

垃圾堆積成山，心臟日益衰老

到這里，按照故事走向，細(xì)胞里的溶酶體該出面把這些受損線粒體一網(wǎng)打盡了。

但研究者卻發(fā)現(xiàn)，衰老心肌細(xì)胞中的溶酶體出現(xiàn)了不對勁，雖然它們數(shù)量變多、體積變大，看起來像是要大干一場，但其內(nèi)部的酸性卻出現(xiàn)降低，導(dǎo)致依賴酸性環(huán)境的消化酶無法再正常工作，實際降解能力并未隨之增強(qiáng)……是溶酶體自己不中用了，還是它們吞下的線粒體有貓膩？

圖注：衰老小鼠心肌細(xì)胞的溶酶體發(fā)生變化，酸性減弱（LSG越大，酸性越強(qiáng)；LTR越大，溶酶體數(shù)量越多）。

為了弄清原因，研究者單獨提取了被AGEs損傷的老年小鼠心臟線粒體，“喂”給健康的巨噬細(xì)胞（它們具備強(qiáng)健的溶酶體系統(tǒng)，是排除溶酶體自身老化干擾、單獨驗證線粒體毒性的最佳工具）。結(jié)果嘛……巨噬細(xì)胞溶酶體出現(xiàn)了和心肌細(xì)胞一樣的不對勁。

圖注：巨噬細(xì)胞吞噬來自老年小鼠的線粒體后，溶酶體同樣發(fā)生變化，酸性減弱。

看來問題出在線粒體身上——被AGEs破壞的線粒體，可能已經(jīng)變成了一種有普適毒性的物質(zhì)。它們能跨越細(xì)胞類型，反殺清理垃圾的溶酶體。

溶酶體一倒，那些無法被有效降解的糖化線粒體在胞內(nèi)不斷堆積，并發(fā)生氧化交聯(lián)，最終形成頑固的脂褐素沉積。這種持續(xù)性的代謝壓力成了觸發(fā)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)化的“開關(guān)”，導(dǎo)致約7%的心肌細(xì)胞被迫進(jìn)入衰老狀態(tài)。

圖注：衰老心臟中部分心肌細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，并激活多種促炎基因的表達(dá)。

這些衰老細(xì)胞持續(xù)釋放促炎因子，污染周圍環(huán)境，誘發(fā)慢性炎癥，最終拖累整顆心臟，讓它一步步走向功能衰退，為心力衰竭埋下伏筆。

心臟之外，大腦和肌肉也難逃此劫？

既然被AGEs破壞的線粒體能跨越細(xì)胞類型毒害溶酶體。那么在人體內(nèi)，凡是代謝旺盛且不具備“更新”能力的組織（例如大腦和肌肉里的細(xì)胞），都可能成為糖化應(yīng)激的潛在靶點。

先看大腦，研究人員在老年人大腦的神經(jīng)元里發(fā)現(xiàn)，大量線粒體擠成一團(tuán)，旁邊是功能異常的溶酶體，這被稱為“線粒體斑塊”[2]。

這些斑塊的形成很可能和AGEs有關(guān)，AGEs在大腦里隨年齡持續(xù)累積，在阿爾茨海默病患者的大腦中尤為明顯。它們鉆進(jìn)神經(jīng)元后，激活RAGE受體，引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥，破壞線粒體和溶酶體，導(dǎo)致大腦功能隨之衰退[3]。

圖注：AGEs/RAGE信號與老年神經(jīng)退行性進(jìn)展密切相關(guān)。

肌肉的情況則更復(fù)雜些——肌肉組織整體能再生，但靠的是衛(wèi)星細(xì)胞。成熟的肌纖維本身，和心肌細(xì)胞一樣幾乎不分裂。

研究發(fā)現(xiàn)，AGEs在衰老肌肉中同樣會積累，并直接損傷肌肉，加速肌少癥的發(fā)生[4]；并且老年人皮膚里AGEs（間接反映全身AGEs負(fù)荷）堆得越多，握力越差、行動越慢[5]。

圖注：AGEs會傷害骨骼肌，并加速肌少癥的發(fā)生。

由此可見，糖基化對心臟、大腦、肌肉的傷害，或許是所有“不更新細(xì)胞”共同的衰老風(fēng)險。保護(hù)線粒體和溶酶體，也可能成為延緩這些部位衰退的共同策略。

順著機(jī)制看，我們能做什么？

最后，咱們一起回憶下整個機(jī)制：高糖/代謝異?！鶤GEs堆積→線粒體損傷→溶酶體失靈→垃圾堆積→細(xì)胞衰老→心臟功能衰退。由此出發(fā)，科學(xué)家們已經(jīng)瞄準(zhǔn)了三個干預(yù)方向：

源頭減毒

激活Glo-1酶（清理AGEs前體的關(guān)鍵酶），直接從源頭減少AGEs生成。其中，白藜蘆醇+橙皮素組合已被證實能激活Glo-1，減少AGEs，并改善超重人群的胰島素抵抗[6]。

圖注：白藜蘆醇+橙皮素組合可以激活Glo-1基因表達(dá)。

守住溶酶體

研究還鎖定了一個關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點：溶酶體堿化。而維持溶酶體酸性的關(guān)鍵是V-ATPase質(zhì)子泵,如果能穩(wěn)定這個泵，讓溶酶體吞下“有毒線粒體”后仍能維持酸性，就能保住細(xì)胞的清運(yùn)能力，切斷惡性循環(huán)。

直接清除AGEs

AGEs斷裂劑（如ALT-711）能“剪斷”蛋白質(zhì)間的交聯(lián)鍵，該藥已在心衰患者中顯示出心功能改善效果，目前仍在臨床2期研發(fā)中[7]。

圖注：AGEs斷裂劑藥物ALT-711。

這些藥物還在路上，普通人可能更關(guān)心一些切身實際的問題，對于潛在的AGEs傷害，我們能做些什么？

一項來自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的人體研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長，人體皮膚AGEs水平逐漸升高，且在40歲后與心血管風(fēng)險的關(guān)聯(lián)顯著增強(qiáng)[8]。也就是說，高糖傷害會長期累積，控糖越早越好，任何時候開始都有效。

圖注：皮膚AGEs的年齡分層分布情況。

那糖到底要怎么控？世界衛(wèi)生組織建議：每日添加糖（比如蛋糕、奶茶里的糖）攝入最好不超過25克[9]；至于含糖的天然食物（比如水果），控制無需這么嚴(yán)格，但也要適量，如每天200-350克（約1-2個蘋果）為宜[10]。

并且穩(wěn)住血糖波動同樣重要。添加糖會讓血糖在短時間內(nèi)急劇飆升，導(dǎo)致大量AGEs的前體釋放，比等量慢消化碳水（如糙米飯、紅薯）危害更大[11]。所以控糖有兩個要點：總量別超標(biāo)，波動別太大。

圖注：一些常見食物的含糖情況。

除了控糖，日常做飯時可多選蒸煮燉焯，因為高溫煎炸燒烤的食物里也有大量AGEs[12]； 適量攝入優(yōu)質(zhì)蛋白，能為身體合成谷胱甘肽提供原料，而谷胱甘肽正是Glo-1酶（從源頭減少AGEs）的必需輔因子[13]。

也可以試試間歇性禁食，它能激活細(xì)胞自噬，換掉一批受損溶酶體；再搭配一些食物（如漿果、綠茶）里的多酚，輔助對抗AGEs引發(fā)的氧化損傷，協(xié)同減輕溶酶體的清理負(fù)擔(dān)[14]。

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參考文獻(xiàn)