2026 年 3 月 18 日，北京腦科學(xué)與類腦研究所石瑋課題組在Neuron雜志發(fā)表題為 6-Hydroxydopamine promotes antitumor immunity through macrophage remodeling beyond sympathetic ablation 的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)毒素 6-羥基多巴胺（6-OHDA）具有不依賴于交感神經(jīng)清除的腫瘤免疫調(diào)節(jié)功能。

交感神經(jīng)系統(tǒng)在生理或心理壓力下可被激活，并通過調(diào)節(jié)激素分泌、血流及免疫應(yīng)答等生理過程參與機(jī)體穩(wěn)態(tài)維持?；仡櫺匝芯刻崾?，慢性壓力可能與癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升及預(yù)后不良相關(guān)。然而，慢性壓力影響的生理過程十分廣泛，并不僅限于交感神經(jīng)系統(tǒng)。

基于小鼠模型的臨床前研究中，交感神經(jīng)信號被認(rèn)為可通過多種途徑影響癌癥進(jìn)展，包括直接作用于腫瘤細(xì)胞、調(diào)控腫瘤血管生成，以及重塑腫瘤免疫微環(huán)境等。然而，不同研究結(jié)論并不一致：部分報(bào)道指出抑制交感神經(jīng)活動可減緩腫瘤生長，另一些則顯示效果有限，甚至可能加速腫瘤進(jìn)展。上述差異引發(fā)了我們對「單純抑制交感神經(jīng)活動是否足以有效抑制腫瘤進(jìn)展」這一問題的深入思考。

本研究在 PyMT 自發(fā)乳腺癌小鼠模型中，采用遺傳學(xué)干預(yù)、化學(xué)藥物（6-OHDA）及手術(shù)去神經(jīng)等多種方法清除交感神經(jīng)，并系統(tǒng)比較了不同清除方法對腫瘤進(jìn)展的影響。研究意外發(fā)現(xiàn)，盡管所有方法均能清除腫瘤內(nèi)的交感神經(jīng)投射，僅有 6-OHDA 處理能夠顯著抑制 PyMT 腫瘤進(jìn)展。6-OHDA 的經(jīng)典神經(jīng)毒性機(jī)制是經(jīng)由去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）進(jìn)入交感神經(jīng)元，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。本研究進(jìn)一步在特異性敲除 NET 從而保護(hù)交感神經(jīng)元的條件下檢測 6-OHDA 的作用。在這些小鼠中，6-OHDA 的交感神經(jīng)毒性顯著減弱，但抗腫瘤效應(yīng)仍然保留。上述結(jié)果提示，6-OHDA 的抗腫瘤作用并非由其殺滅交感神經(jīng)這一經(jīng)典作用直接介導(dǎo)。

進(jìn)一步機(jī)制研究表明，6-OHDA 主要通過免疫激活途徑抑制腫瘤進(jìn)展。具體來說，6-OHDA 通過 cGAS-STING 信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌 IFN-β，進(jìn)而驅(qū)動單核細(xì)胞向具有干擾素刺激基因（ISG）表達(dá)特征的促炎性巨噬細(xì)胞（ISG? Macs）分化。這類 ISG? Macs 對 Ⅰ 型輔助 T 細(xì)胞（TH1）的擴(kuò)增起到關(guān)鍵作用，兩者共同構(gòu)成的 「ISG? Macs-TH1 軸」介導(dǎo)了持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)。相比之下，單純?nèi)コ桓猩窠?jīng)并未影響巨噬細(xì)胞的分化過程，也未對腫瘤生長產(chǎn)生顯著調(diào)控作用。

綜上所述，本研究揭示，6-OHDA 除已知的神經(jīng)毒性外，還具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能。其所揭示的 ISG? Macs-TH1 軸可能成為乳腺癌治療的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。因此，在未來利用 6-OHDA 開展神經(jīng)-免疫互作相關(guān)研究時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎區(qū)分其神經(jīng)毒性效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用。

論文信息

北京腦科學(xué)與類腦研究所博士生于家林和助理研究員張昊博士為論文共同第一作者，北京腦科學(xué)與類腦研究所石瑋研究員為本文的通訊作者。感謝課題組李美瑤和陳姍姍在本研究做出的重要貢獻(xiàn)，感謝 MSKCC 李明教授的寶貴建議。本研究獲得北京市科技新星計(jì)劃，中國國家自然科學(xué)基金及北京腦所的支持。

文章鏈接

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.02.028

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