染色質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)在基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞命運(yùn)決定以及疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色，涉及染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的建立與維持【1】、遠(yuǎn)端調(diào)控元件之間的空間互作【2】，以及細(xì)胞類(lèi)型特異性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)【3】。近年來(lái)，多種單細(xì)胞三維基因組測(cè)序技術(shù)（single-cell 3D genome sequencing, sc3DG-seq）——包括 scHi-C、snHi-C、Dip-C 和 scSPRITE 等共15種方法——相繼問(wèn)世并廣泛應(yīng)用，為揭示細(xì)胞間染色質(zhì)空間構(gòu)象的異質(zhì)性提供了重要的研究工具【4–6】。

然而，這些技術(shù)在實(shí)驗(yàn)流程、測(cè)序通量、數(shù)據(jù)質(zhì)量及可解析的結(jié)構(gòu)尺度等方面存在顯著差異，導(dǎo)致當(dāng)前的數(shù)據(jù)分析流程高度碎片化，缺乏統(tǒng)一、系統(tǒng)化的質(zhì)量控制體系和跨技術(shù)分析框架。目前，大多數(shù)分析工具僅針對(duì)特定技術(shù)開(kāi)發(fā)，難以實(shí)現(xiàn)跨平臺(tái)數(shù)據(jù)分析；同時(shí)，傳統(tǒng)的質(zhì)量控制指標(biāo)多聚焦于測(cè)序深度或接觸對(duì)數(shù)量，難以全面反映單細(xì)胞數(shù)據(jù)對(duì)真實(shí)三維結(jié)構(gòu)信息的捕獲能力。

針對(duì)上述挑戰(zhàn)，近日北京大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)高等研究院（細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與衰老性重大疾病北京研究中心）/北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吳華君團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)第三醫(yī)院徐明團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院?jiǎn)渭?xì)胞組學(xué)與疾病研究中心鄭小琪團(tuán)隊(duì)在Genome Biology上發(fā)表了題為Harmonizing single-cell 3D genome data with STARK andscNucleome的研究論文，提出了一個(gè)通用的單細(xì)胞三維基因組分析框架STARK（Structural Topology Analysis and Rich Knowledge），并構(gòu)建了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的單細(xì)胞三維基因組數(shù)據(jù)庫(kù)scNucleome。

文中提出的 STARK 是一個(gè)覆蓋從原始數(shù)據(jù)處理到下游結(jié)構(gòu)解析的完整分析平臺(tái)，能夠兼容幾乎所有主流 sc3DG-seq 技術(shù)。STARK 包括三大核心模塊：數(shù)據(jù)預(yù)處理、單細(xì)胞質(zhì)量控制以及下游結(jié)構(gòu)分析。在質(zhì)量控制方面，作者提出了一種新的算法 EmptyCells，用于精準(zhǔn)識(shí)別并剔除空細(xì)胞和低質(zhì)量細(xì)胞；同時(shí)引入新的評(píng)價(jià)指標(biāo) SSCE（Spatial Structure Capture Efficiency），從“空間結(jié)構(gòu)信息捕獲效率”的角度定量評(píng)估單細(xì)胞數(shù)據(jù)質(zhì)量，而不僅依賴(lài)接觸對(duì)數(shù)量等傳統(tǒng)指標(biāo)。

在此基礎(chǔ)上，作者利用 STARK 對(duì)來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)體系的 15 種單細(xì)胞三維基因組測(cè)序技術(shù) 進(jìn)行了系統(tǒng)性的 benchmark 分析，對(duì)比了不同技術(shù)在測(cè)序通量、文庫(kù)復(fù)雜度、基因組覆蓋度以及對(duì)高級(jí)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)（如 compartment、TAD 和染色質(zhì)環(huán)）的解析能力方面的性能差異，為研究者在不同生物學(xué)問(wèn)題下選擇合適的實(shí)驗(yàn)策略提供了重要參考。

進(jìn)一步地，作者構(gòu)建了統(tǒng)一處理的單細(xì)胞三維基因組資源庫(kù) scNucleome。該數(shù)據(jù)庫(kù)整合了多物種、多組織來(lái)源的 sc3DG-seq 數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)均通過(guò) STARK 框架進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化分析，從而實(shí)現(xiàn)了跨技術(shù)、跨實(shí)驗(yàn)條件的直接比較。scNucleome 為單細(xì)胞三維基因組結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)研究、方法開(kāi)發(fā)以及機(jī)器學(xué)習(xí)和大模型訓(xùn)練提供了高質(zhì)量的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

綜上，該研究工作不僅為單細(xì)胞三維基因組數(shù)據(jù)分析提供了一個(gè)統(tǒng)一、可擴(kuò)展的技術(shù)框架，也為理解染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)在細(xì)胞異質(zhì)性和基因調(diào)控中的作用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。STARK 與 scNucleome 的提出，將有力推動(dòng)單細(xì)胞三維基因組學(xué)在發(fā)育、衰老及疾病研究中的廣泛應(yīng)用。

本論文的共同通訊作者為北京大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)高等研究院（細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與衰老性重大疾病北京研究中心）/北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吳華君研究員、北京大學(xué)第三醫(yī)院徐明教授和上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院?jiǎn)渭?xì)胞組學(xué)與疾病研究中心鄭小琪教授；北京大學(xué)第三醫(yī)院蔣文杰、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔡康文和孫源辰為共同第一作者；東北大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院費(fèi)騰教授為本研究提供了重要支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s13059-026-03938-x

制版人：十一

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