酒，一種古老而誘人的飲品，長期盤踞在人類文明的各個角落。有的人能在聚會狂歡時一瓶又一瓶地喝，也有人唯愛在家獨酌，細細品鑒。然而，不容忽視的是，酒精還是一種劑量依賴性的細胞毒素和致畸劑，過量攝入就會對健康造成嚴重危害。

近日，《科學(xué)》（Science）雜志報道了一項發(fā)表于預(yù)印本平臺 bioRxiv 的最新工作，丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，為應(yīng)對這一古老“毒素”，人體早就演化出了一套反饋機制：一種與孕吐密切相關(guān)的激素，生長分化因子 15（GDF15），可在健康人群中限制酒精攝入。

從妊娠期孕吐到酒精攝入的“通用警報”

GDF15 是一種應(yīng)激激素，其在多種生理和病理條件下均會顯著升高。例如，它在妊娠早期急劇升高，是導(dǎo)致許多準(zhǔn)媽媽經(jīng)歷惡心嘔吐（即“妊娠劇吐”）的“罪魁禍?zhǔn)住薄４藭r，GDF15 主要由胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌進入母體循環(huán)，引發(fā)厭食、惡心等癥狀。這被普遍認為是一種演化的保護機制，幫助孕婦避開可能對胎兒有害的未知或腐敗食物。

除了妊娠期波動，GDF15 也會在癌癥、細胞應(yīng)激、毒素暴露或器官損傷時由肝細胞等組織誘導(dǎo)分泌。其受體復(fù)合物（GFRAL-RET）特異性表達于腦干后極區(qū)，激活后可引發(fā)厭食、惡心和回避行為。作為一種“非穩(wěn)態(tài)”食欲調(diào)節(jié)因子，GDF15 主要響應(yīng)毒性損傷，不涉及日常能量平衡。值得一提的是，這一通路還存在脫敏現(xiàn)象，這或許解釋了妊娠劇吐的程度為何會隨時間而減退。

（來源：Pixbay）

在與他人合作開展了一項關(guān)于羅斯基勒音樂節(jié)狂歡者的研究后，哥本哈根大學(xué)的內(nèi)分泌學(xué)家馬修·吉勒姆（Matthew Gillum）開始意識到 GDF15 與酒精攝入的關(guān)系。他們測量了連續(xù)一周酗酒并大量食用垃圾食品的年輕男性的血液激素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GDF15 水平在這一群體中顯著升高。

為了進一步探究這一現(xiàn)象，研究人員將目光投向著名的慕尼黑啤酒節(jié)（Oktoberfest）。他們招募了三名志愿者，在為期三天的啤酒節(jié)期間每天飲用約七升啤酒。結(jié)果顯示，他們的 GDF15 水平確實出現(xiàn)了上升。不過，然而，由于樣本量較小，以及期間并未控制其他不健康飲食行為，這一結(jié)論很難明確證實 GDF15 水平的變化單純由酒精引起。

（來源：Oktoberfest）

隨后，團隊又對 12 名丹麥醫(yī)學(xué)生進行了實驗，要求他們一次性飲用超量酒精（60g 乙醇）。檢測結(jié)果與之前相反，他們的 GDF15 水平并未出現(xiàn)升高。這項小型研究暗示，短期暴飲無法直接激活 GDF15 通路，還需要更長時間的持續(xù)飲酒。

人體、遺傳與動物模型，多維度驗證 GDF15 的保護機制

為了更深入地了解 GDF15 與長期酒精攝入的關(guān)系，研究人員對 59 名已確診的酒精依賴癥患者的循環(huán) GDF15 水平進行了測量。結(jié)果證實，與沒有酒精依賴癥的成年人相比，這些重度飲酒者的 GDF15 水平平均高出五倍。這一發(fā)現(xiàn)強烈指向了一個內(nèi)分泌代謝模型：長期飲酒可能通過肝臟或其他組織應(yīng)激誘導(dǎo) GDF15 分泌，從而形成保護性反饋機制。

在英國生物銀行（UK Biobank）數(shù)據(jù)中開展的進一步的遺傳分析也發(fā)現(xiàn)了有趣的關(guān)聯(lián)。他們調(diào)取了 337,119 名白人英國人的遺傳與生活方式數(shù)據(jù)，對其進行分析發(fā)現(xiàn)，攜帶一種會導(dǎo)致 GDF15 受體蛋白質(zhì)功能失活突變的人群，每周會比非攜帶者額外多攝入約 2.6 個英國酒精單位（相當(dāng)于一大杯葡萄酒或 21g 純乙醇）的酒精。

這些研究結(jié)果共同揭示，GDF15 的升高是對慢性酒精暴露的生理反應(yīng)，在健康人體內(nèi)，它通過限制酒精攝入來發(fā)揮作用。吉勒姆推測，對于那些基因突變導(dǎo)致 GDF15 信號通路受損，或因長期酒精依賴而對 GDF15 脫敏的人群，這種反饋回路可能失效，反而使飲酒量不受控制地增加。

為了明確 GDF15 對酒精攝入的特異性抑制作用，研究團隊在小鼠身上開展了實驗。他們給小鼠注射了重組人源 GDF15，并觀察它們 24 小時內(nèi)自愿攝入酒精溶液、水和食物的量和差異。對比結(jié)果顯示，GDF15 確實會抑制小鼠的食欲，食物和飲水?dāng)z入量均有所下降。但更關(guān)鍵的是，酒精攝入量下降得比食物攝入量更明顯。

（來源：bioRxiv）

賓夕法尼亞大學(xué)和費城兒童醫(yī)院的心臟代謝專家 Liming Pei 博士肯定了這項實驗，稱其為證明 GDF15 在酒精攝入中具有因果作用的“很好的第一步”。

但他同時強調(diào)，未來還需要更廣泛的飲食對照實驗，才能確定這種激素對酒精的特異性。他還表明希望了解更詳細的機制，例如，盡管多種器官都能產(chǎn)生 GDF15 激素，但其在長期飲酒背景下的升高是否來自長期飲酒導(dǎo)致的肝損傷誘導(dǎo)。

人類飲酒已有數(shù)千年歷史，演化出特定的機制來防止過度放縱也合情合理。然而，南加州大學(xué)的妊娠劇吐專家馬琳娜·費伊佐（Marlena Fejzo）博士對 GDF15 是否屬于專性應(yīng)對酒精的演化持懷疑態(tài)度。她認為，GDF15 可能是一種更普遍的機制，用于阻止攝入各種有害物質(zhì)。

吉勒姆團隊表示，他們計劃在孕婦群體中開展前瞻性研究，深入探究 GDF15 水平、基因變異與飲食變化（包括酒精攝入）之間的聯(lián)系，以期明確 GDF15 通路與酒精厭惡之間的確切關(guān)聯(lián)。

此外，他們推測，GDF15 可能與另一種肝源性應(yīng)激激素 FGF21 協(xié)同作用，共同響應(yīng)酒精毒性。這不僅將有助于鞏固現(xiàn)有研究成果，更有望為酒精依賴治療提供新的靶點，例如開發(fā) GDF15 類似物，模擬其厭惡酒精的作用。

盡管當(dāng)前的研究提供了多維度的證據(jù)，但考慮到其主要發(fā)現(xiàn)仍以關(guān)聯(lián)性為主，未能完全確立 GDF15 對酒精攝入的直接因果關(guān)系。未來，大規(guī)模的前瞻性隊列研究、更深入的分子機制解析以及針對性的藥物開發(fā)將是關(guān)鍵。這些努力決定了 GDF15 通路能否最終轉(zhuǎn)化為有效的臨床應(yīng)用，為苦于戒酒的人們帶來新的希望。

無論如何，這些發(fā)現(xiàn)再次提醒我們：人體演化出的“厭惡系統(tǒng)”可能遠比我們想象中更聰明。

參考內(nèi)容：

1.https://www.science.org/content/article/hormone-linked-morning-sickness-may-help-reduce-alcohol-intake

2.https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.03.06.709997v1

3.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06921-9

4.https://academic.oup.com/ejendo/article-abstract/185/1/23/6654376

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