前言

作為全球肺癌領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會之一，2026年歐洲肺癌大會（ELCC）于當(dāng)?shù)貢r間3月25-28日在丹麥哥本哈根盛大召開，為肺癌領(lǐng)域帶來了最前沿的科學(xué)洞察。其中，全球首個探索三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）聯(lián)合化療一線治療EGFR-TP53共突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）療效和安全性的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期TOP研究重磅公布[1]，為奧希替尼聯(lián)合化療方案的精準(zhǔn)應(yīng)用提供了重要依據(jù)?；诖耍t(yī)脈通特邀河南省腫瘤醫(yī)院趙艷秋教授就TOP研究結(jié)果進(jìn)行深入解讀，探討奧希替尼聯(lián)合化療方案的一線應(yīng)用價值。

III期TOP研究重磅公布，奧希替尼聯(lián)合化療顯著延長PFS

TOP研究是一項隨機(jī)、多中心、III期臨床研究，旨在評估奧希替尼聯(lián)合化療對比奧希替尼單藥一線治療EGFR突變（Ex19Del/L858R）合并TP53突變晚期非鱗NSCLC患者的療效與安全性。患者按1:1隨機(jī)分配至奧希替尼聯(lián)合化療組（奧希替尼80 mg每日一次+培美曲塞500mg/m2+卡鉑AUC 5，每3周一次，共4周期，后續(xù)予奧希替尼80mg每日一次+培美曲塞500 mg/m2每3周一次）或奧希替尼單藥組（80mg每日一次），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性?；颊甙碬HO體能狀態(tài)（0/1）、基線腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)（有/無）及EGFR突變類型（Ex19Del/L858R）進(jìn)行分層，主要終點(diǎn)為研究者評估的無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、總生存期（OS）及安全性等。

圖. TOP研究設(shè)計

數(shù)據(jù)截至2025年11月11日。研究共納入294例患者，按1:1隨機(jī)分配至奧希替尼聯(lián)合化療組（n=146）或奧希替尼單藥組（n=148）。兩組基線特征總體均衡，約半數(shù)患者基線為EGFR L858R突變（45.2% vs 43.9%）或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（49.3% vs 48.0%），提示研究人群具有較高疾病負(fù)荷及預(yù)后不良特征。

圖. TOP研究患者基線特征

結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合化療組較奧希替尼單藥治療組在PFS方面帶來了具有臨床意義的顯著改善（34.0 vs 15.6個月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001；成熟度59.2%），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低56%。此外，奧希替尼聯(lián)合化療組在各預(yù)設(shè)亞組中均呈PFS獲益趨勢，包括L858R突變及伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者，提示該聯(lián)合策略有望為預(yù)后不良人群帶來一致的獲益。

圖. TOP研究PFS分析

在OS方面，盡管數(shù)據(jù)尚未成熟（成熟度30.6%），但已觀察到奧希替尼聯(lián)合化療組令人鼓舞的OS獲益趨勢（48.4 vs 36.5個月，HR=0.57，95% CI 0.38-0.88）。在疾病控制方面，聯(lián)合治療組的ORR高于單藥組（82.9% vs 71.6%），DoR亦明顯延長（32.7個月 vs 15.3個月），約為單藥組的2倍。

安全性方面，截至數(shù)據(jù)分析時，在聯(lián)合治療組中，培美曲塞治療的中位周期數(shù)是17個周期（范圍1-52），完成4周期含卡鉑誘導(dǎo)治療的患者比例達(dá)到84.4%。聯(lián)合治療組與單藥治療組奧希替尼的中位暴露時間分別為20.3個月（范圍 1.1-53.6）和15.4個月（范圍 0.5-53.9）。奧希替尼聯(lián)合化療組和單藥治療組的≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為62.4%和14.9%。奧希替尼聯(lián)合化療組最常見TRAE為血液學(xué)毒性，非血液學(xué)不良事件多為1-2級，整體安全性可控，且未觀察到新的安全性信號。

圖. TOP研究安全性分析

圖. 發(fā)生率＞15%的TRAE

總體而言，TOP研究結(jié)果顯示，在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC人群中，奧希替尼聯(lián)合化療較奧希替尼單藥治療在PFS上表現(xiàn)出更顯著的臨床獲益，并在不同亞組中呈現(xiàn)一致趨勢，同時在OS層面亦呈現(xiàn)出積極趨勢，且整體安全性可控。該研究首次以前瞻性III期證據(jù)明確了一線聯(lián)合治療在EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者中的臨床價值，為其治療策略的優(yōu)化提供了有力的循證支持，并進(jìn)一步支持了以分子風(fēng)險分層為基礎(chǔ)的個體化治療在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

治療難題凸顯，EGFR-TP53共突變?nèi)巳贺叫韪哔|(zhì)量循證

在EGFR突變晚期NSCLC患者中，TP53是最常見的共突變基因，其發(fā)生率約為55%-65%[2]。TP53突變不僅會導(dǎo)致抑癌功能喪失，還可能使p53蛋白獲得促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的“功能獲得性（GOF）”，并顯著增加基因組不穩(wěn)定性，進(jìn)一步加劇EGFR-TP53共突變晚期NSCLC的治療挑戰(zhàn)[3]。雖然EGFR-TKI已成為EGFR突變晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但TP53共突變的存在使得患者對EGFR-TKI單藥的反應(yīng)不佳。TP53共突變已成為目前臨床公認(rèn)的EGFR-TKI單藥治療的獨(dú)立預(yù)后不良因素。多項臨床研究和Meta分析一致表明，與TP53野生型患者相比，攜帶EGFR-TP53共突變的晚期NSCLC患者在接受EGFR-TKI治療時，其PFS和OS均顯著縮短，提示該類預(yù)后不良人群亟需更佳的一線治療策略[4-6]。

針對EGFR-TKI單藥療效受限的局面，聯(lián)合治療模式為EGFR-TP53共突變?nèi)巳旱闹委熖峁┝诵碌目赡苄?。既往回顧性研究提示，EGFR-TKI聯(lián)合化療有望為EGFR-TP53共突變晚期NSCLC患者帶來更優(yōu)的療效[7]。FLAURA2研究亞組分析進(jìn)一步驗證了這一思路：相較于奧希替尼單藥，奧希替尼聯(lián)合化療一線治療EGFR-TP53共突變晚期NSCLC表現(xiàn)出PFS和OS的改善趨勢（PFS HR=0.57，95% CI 0.29-1.12；OS HR=0.71，95% CI 0.40-1.27），提示EGFR-TKI聯(lián)合化療有望突破單藥的治療瓶頸[8-9]。然而迄今為止，針對EGFR-TP53共突變?nèi)巳旱母哔|(zhì)量循證證據(jù)仍有限，需進(jìn)一步研究以明確聯(lián)合治療在這一預(yù)后不良人群中的獲益。

眾望所歸，TOP研究填補(bǔ)EGFR-TP53共突變?nèi)巳褐委熆瞻?/strong>

隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展，EGFR突變NSCLC的一線治療已從單一靶向逐步邁向個體化分層治療。TP53共突變作為EGFR突變患者中最常見的共突變類型，其高發(fā)生率及不良預(yù)后特征提示，精準(zhǔn)治療策略須兼顧這一預(yù)后不良的特殊需求。TOP研究作為全球首個針對EGFR-TP53共突變晚期NSCLC一線治療的III期隨機(jī)對照試驗，首次明確了奧希替尼聯(lián)合化療一線治療該人群的顯著PFS獲益，較奧希替尼單藥治療延長約18.4個月（34.0 vs 15.6個月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001），且在L858R突變或伴腦轉(zhuǎn)移等臨床治療較為棘手的亞組中同樣展現(xiàn)出一致的獲益趨勢，為這一預(yù)后不良人群的治療提供了關(guān)鍵的高質(zhì)量循證支持。盡管當(dāng)前OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但已呈現(xiàn)出積極且令人鼓舞的獲益趨勢（HR=0.57，95% CI 0.38-0.88），隨著隨訪時間延長，TOP研究的最終OS獲益值得期待。

TOP研究的公布不僅填補(bǔ)了EGFR-TP53共突變?nèi)巳旱囊痪€治療空白，也為臨床實(shí)踐提供了明確指引。針對EGFR-TP53共突變等存在預(yù)后不良因素的人群，臨床可通過奧希替尼聯(lián)合化療一線治療突破單藥的治療瓶頸，實(shí)現(xiàn)更深度、更持久的疾病控制。同時，這一高質(zhì)量循證的公布有望成為EGFR突變晚期NSCLC分層治療模式演進(jìn)的重要節(jié)點(diǎn)，推動“分子風(fēng)險分層”逐步納入一線治療決策框架，助力實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)、個體化的臨床管理。展望未來，TOP研究成果有望引領(lǐng)更多高風(fēng)險亞群的精準(zhǔn)化管理和聯(lián)合治療策略探索，結(jié)合分子共突變譜、生物標(biāo)志物等，EGFR突變晚期NSCLC的全程管理或?qū)⑦M(jìn)一步升級，助力患者實(shí)現(xiàn)更佳的生存獲益。

專家簡介

趙艷秋 教授

河南省腫瘤醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，二級教授

• 河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任

• 河南省腫瘤醫(yī)院肺癌首席專家組成員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）小細(xì)胞肺癌專委會委員

• 河南省生命關(guān)懷協(xié)會 肺癌專業(yè)委員會 主委

• 作為PI參與肺癌相關(guān)臨床試驗100多項

參考文獻(xiàn)：

[1]Yunpeng Yang. Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study).2026 ELCC.2O.

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撰寫：Coco

審校：Coco

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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