編者按：實體瘤治療正邁入精準(zhǔn)靶向與多模態(tài)創(chuàng)新并行發(fā)展的新階段。近年來，claudin（CLDN）蛋白因其在多種腫瘤中的異常表達(dá)及細(xì)胞表面可及性，逐漸成為備受關(guān)注的新興治療靶點。2024年，靶向CLDN18.2的抗體藥物Vyloy（zolbetuximab）獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于特定胃癌患者的一線治療，這一里程碑式進(jìn)展不僅驗證了CLDN作為可成藥靶點的臨床價值，也進(jìn)一步推動了抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性抗體及CAR-T等多種創(chuàng)新療法在該領(lǐng)域的快速發(fā)展。與此同時，隨著CLDN靶向藥物向更復(fù)雜的分子形式演進(jìn)，其在臨床研發(fā)中的挑戰(zhàn)也日益凸顯。作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴，藥明康德依托一體化CRDMO平臺，持續(xù)完善包括ADC在內(nèi)的復(fù)雜分子研發(fā)能力體系，為全球合作伙伴提供從早期研究到IND申報的系統(tǒng)性支持，加速創(chuàng)新療法的開發(fā)進(jìn)程。本文將依據(jù)近期于《自然》子刊Nature Reviews Cancer所發(fā)布關(guān)于CLDN蛋白的綜述內(nèi)容，并結(jié)合公開資料，向讀者介紹CLDN靶向療法的臨床進(jìn)展，探討這一新興靶點在精準(zhǔn)腫瘤治療中的發(fā)展前景。

CLDN蛋白是一類廣泛存在于上皮組織中的跨膜蛋白，在維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性及調(diào)控細(xì)胞間相互作用中發(fā)揮重要作用。除參與緊密連接（tight junction）的形成與維持外，CLDN還可通過與多種胞內(nèi)支架蛋白及信號通路相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等關(guān)鍵生物學(xué)過程。正是這種兼具“結(jié)構(gòu)支撐”與“信號調(diào)控”的雙重功能，使CLDN在腫瘤發(fā)生發(fā)展中逐漸受到關(guān)注。研究顯示，CLDN在多種實體瘤中呈現(xiàn)異常高表達(dá)，正逐步成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要新興靶點。

雖然科學(xué)家觀察到CLDN在多種上皮來源腫瘤中普遍存在過表達(dá)現(xiàn)象，但其臨床意義不僅體現(xiàn)在表達(dá)量的升高，還與其亞細(xì)胞定位的改變密切相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞中，CLDN常從原本局限于緊密連接區(qū)域轉(zhuǎn)移至非連接性細(xì)胞膜區(qū)域。這種“錯位表達(dá)”打破了緊密連接的空間限制并暴露其胞外結(jié)構(gòu)域，使原本“結(jié)構(gòu)性、隱蔽”的CLDN蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榭杀幌到y(tǒng)性治療手段有效識別與利用的細(xì)胞表面抗原，從而顯著提升其作為治療靶點的可及性與可成藥性。此外，不同CLDN亞型在不同組織及腫瘤中的表達(dá)具有明顯特異性。例如，CLDN18存在CLDN18.1與CLDN18.2兩種異構(gòu)體，分別主要分布于肺和胃組織，而CLDN18.2在胃癌及部分其他腫瘤中的異常表達(dá)，使其成為目前最具臨床轉(zhuǎn)化潛力的靶點之一。

在治療策略方面，針對CLDN的單克隆抗體已率先取得突破。其中，CLDN18.2是目前研究最深入、進(jìn)展最快的靶點之一，其在胃癌及部分食管腺癌中的表達(dá)比例約為30%–40%，為患者篩選提供了明確的生物標(biāo)志物基礎(chǔ)。以靶向CLDN18.2的抗體zolbetuximab為代表，該療法已于2024年10月獲美國FDA批準(zhǔn)，與含氟嘧啶和鉑類的化療方案聯(lián)合，用于CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌成人患者的一線治療。這一里程碑式進(jìn)展不僅驗證了CLDN作為細(xì)胞表面靶點的臨床可行性，也標(biāo)志著CLDN靶向治療正式邁入臨床應(yīng)用階段。該藥物的成功也帶動了更多CLDN家族成員（如CLDN6等）進(jìn)入藥物開發(fā)視野。

在此基礎(chǔ)上，多種新一代治療模式正加速拓展CLDN靶點的應(yīng)用邊界。除單克隆抗體外，圍繞CLDN家族多個成員，一系列創(chuàng)新療法已進(jìn)入臨床開發(fā)或早期研究階段。其中，ADC通過將細(xì)胞毒性載荷與靶向CLDN的抗體相結(jié)合，實現(xiàn)對CLDN陽性腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)遞送，在提升殺傷效率的同時降低對正常組織的影響。例如，阿斯利康（AstraZeneca）與武田（Takeda）分別布局的CLDN18.2靶向ADC療法AZD0901與TAK-921，已進(jìn)入3期臨床試驗，用于評估其在胃癌患者中的療效。德琪醫(yī)藥（Antengene）的ATG-022則在1b/2期試驗中進(jìn)行評估，并與PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合用于CLDN18.2陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ腺癌的治療。在2025年10月公布的1/2期臨床數(shù)據(jù)中，中高表達(dá)CLDN18.2的患者在2.4 mg/kg劑量下取得40%的客觀緩解率（ORR）及90%的疾病控制率（DCR）。此外，TORL Biotherapeutics開發(fā)的CLDN6靶向ADC療法TORL-1-23正在開展針對鉑類耐藥卵巢癌的注冊性2期試驗以及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的1期試驗；Alentis Therapeutics的CLDN1靶向ADC候選療法ALE.P02與ALE.P03亦在1/2期試驗中接受評估。

與此同時，雙特異性及三特異性抗體的開發(fā)也在同步推進(jìn)。這類分子可同時結(jié)合CLDN抗原與免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞），從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞募集與激活能力，放大抗腫瘤效應(yīng)。例如，NovaBridge Biosciences開發(fā)的givastomig是一種靶向CLDN18.2的雙特異性抗體，可在腫瘤微環(huán)境中通過4-1BB信號通路實現(xiàn)條件性T細(xì)胞激活。其1b期數(shù)據(jù)顯示，在接受12 mg/kg劑量治療的CLDN18.2陽性晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者中，ORR達(dá)到73%，且療效不受PD-L1或CLDN18.2表達(dá)水平限制。此外，Third Arc Bio開發(fā)的ARC101（CLDN6/CD3 T細(xì)胞銜接器）已進(jìn)入1期臨床試驗；而CLDN18.2/CD3/CD28三特異性抗體目前仍處于臨床前開發(fā)階段，代表了該領(lǐng)域進(jìn)一步升級的方向。

CLDN蛋白在緊密連接結(jié)構(gòu)中的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

此外，靶向CLDN的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法也在持續(xù)推進(jìn)。這類療法通過工程化改造T細(xì)胞，使其能夠識別CLDN表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，從而實現(xiàn)更直接且持久的細(xì)胞毒作用。目前，CARsgen Therapeutics開發(fā)的CLDN18.2靶向CAR-T療法satri-cel（CT041）正在2期臨床試驗中，用于評估其在胃癌及胰腺癌患者中的治療效果。這些不同技術(shù)路徑的快速發(fā)展，充分體現(xiàn)了CLDN靶向治療正從單一抗體模式向多平臺協(xié)同發(fā)展的趨勢演進(jìn)。

在不斷拓展細(xì)胞表面靶向策略的同時，研究者也開始探索更深層次的干預(yù)路徑。鑒于CLDN不僅是結(jié)構(gòu)蛋白，還深度參與多條腫瘤相關(guān)信號通路（如PI3K–AKT、MAPK及Hippo–YAP等），針對其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域或下游信號網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)逐漸成為新的研究方向。例如，通過干擾CLDN與細(xì)胞內(nèi)支架蛋白（如ZO蛋白）之間的相互作用，或調(diào)控其介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，有望從源頭削弱腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及存活能力。這類策略突破了傳統(tǒng)“靶向細(xì)胞表面并清除腫瘤細(xì)胞”的治療思路，轉(zhuǎn)而從功能機(jī)制層面對CLDN進(jìn)行調(diào)控，為新一代精準(zhǔn)治療提供了更多可能性。同時，這也提示未來CLDN靶向治療或需與信號通路抑制劑等療法聯(lián)合應(yīng)用，以實現(xiàn)更全面、協(xié)同的抗腫瘤效果。

盡管前景廣闊，CLDN靶向治療的進(jìn)一步發(fā)展仍面臨多重挑戰(zhàn)。首先，CLDN在不同腫瘤類型乃至同一腫瘤內(nèi)部均呈現(xiàn)顯著的表達(dá)異質(zhì)性。例如，部分腫瘤存在明顯的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，且原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間亦可能存在表達(dá)差異，這些因素均會影響靶向治療的穩(wěn)定性與療效。此外，CLDN的異常不僅體現(xiàn)在表達(dá)量升高，還涉及其在細(xì)胞膜上的空間分布變化，而現(xiàn)有檢測手段（如免疫組化）在解析其亞細(xì)胞定位方面仍存在局限，進(jìn)一步增加了患者篩選與療效預(yù)測的復(fù)雜性。因此，建立能夠同時反映表達(dá)水平與細(xì)胞表面可及性的精準(zhǔn)生物標(biāo)志物體系尤為關(guān)鍵。與此同時，CLDN在腫瘤中的功能具有高度情境依賴性，不同CLDN家族成員甚至同一分子在不同腫瘤類型中可能同時呈現(xiàn)促腫瘤或抑腫瘤的雙重作用。這種功能差異反映出其所參與的信號通路具有復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控特征，也進(jìn)一步凸顯了深入機(jī)制研究的重要性。

除了面對上述源自生物學(xué)上的挑戰(zhàn)外，隨著CLDN靶向治療不斷向ADC等復(fù)雜藥物形式拓展，其研發(fā)與評價難度也隨之顯著提升。由于ADC同時具備大分子抗體與小分子毒素的雙重藥理屬性，其體內(nèi)藥代行為往往呈現(xiàn)多形態(tài)共存特征，需要對ADC結(jié)合體、總抗體、游離載荷及其活性代謝物進(jìn)行系統(tǒng)定量解析。同時，ADC療效高度依賴腫瘤細(xì)胞內(nèi)游離載荷的暴露水平，并可能涉及靶向效應(yīng)與旁觀者效應(yīng)等多重機(jī)制，使PK/PD研究面臨更高復(fù)雜度。

針對上述挑戰(zhàn)，藥明康德DMPK建立了覆蓋體內(nèi)外研究的系統(tǒng)化ADC臨床前PK/PD分析體系，并聯(lián)合WuXi Biology生物學(xué)平臺，構(gòu)建整合大分子與小分子分析能力的一體化研究策略。該平臺已累計完成百余項ADC PK/PD研究項目，并支持多項IND申報。通過系統(tǒng)開展體外穩(wěn)定性評估、體內(nèi)PK研究、組織與腫瘤分布分析及多分析物并行監(jiān)測，平臺能夠精細(xì)刻畫ADC在體內(nèi)的暴露、轉(zhuǎn)化及載荷釋放特征，并借助數(shù)學(xué)建模實現(xiàn)PK與PD終點的定量關(guān)聯(lián)。在實際案例中，團(tuán)隊通過同步評估ADC循環(huán)暴露、游離載荷水平及腫瘤生長抑制效果，明確關(guān)鍵劑量區(qū)間與藥效響應(yīng)關(guān)系，為后續(xù)劑量設(shè)計提供了直接依據(jù)。依托成熟的平臺化能力，藥明康德可高效支持ADC早期發(fā)現(xiàn)與臨床前IND階段研究，為包含CLDN靶向在內(nèi)的ADC療法的安全性評價與臨床開發(fā)奠定堅實基礎(chǔ)。

總體而言，CLDN蛋白已從基礎(chǔ)生物學(xué)研究對象逐步發(fā)展為精準(zhǔn)腫瘤治療的重要靶點。其在多種實體瘤中的廣泛表達(dá)及良好的可靶向性，使其具備跨腫瘤類型應(yīng)用的潛力。隨著機(jī)制研究的不斷深入以及多種創(chuàng)新療法的持續(xù)推進(jìn)，CLDN有望在下一代腫瘤治療中發(fā)揮更加重要的作用，成為推動精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的關(guān)鍵力量。

參考資料：

[1] Saviano A, Toso A, Klempner SJ, Baumert TF. Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2. doi: 10.1038/s41568-026-00913-3. Epub ahead of print. PMID: 41772030.

[2] CATALINA-2: A Clinical Study of TORL-1-23 in Platinum-resistant Ovarian Cancer. Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06690775

[3] TORL BioTherapeutics Secures $96M Series C Financing and Presents Updated Phase 1 Results of Novel Claudin 6 Targeted Antibody-Drug Conjugate TORL-1-23 at the 2025 European Society of Medical Oncology Congress. Retrieved March 25, 2026 from https://www.prnewswire.com/news-releases/torl-biotherapeutics-secures-96m-series-c-financing-and-presents-updated-phase-1-results-of-novel-claudin-6-targeted-antibody-drug-conjugate-torl-1-23-at-the-2025-european-society-of-medical-oncology-congress-302576530.html

[4] A Phase Ib/II Study of ATG-022 Plus Pembrolizumab With/Without Chemotherapy in Participants With Claudin (CLDN) 18.2-positive, HER2-negative, Unresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction AdenocarcinomaUnresectable or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (CLINCH-2). Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT07327229?intr=ATG-022&viewType=Card&rank=2

[5] Anti-Claudin-1 ADCs and antibodies as a promising approach for oncology and fibrosis. Retrieved March 25, 2026 from https://alentis.ch/pipeline/

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[7] Our Oncology Pipeline. Retrieved March 25, 2026 from https://www.takedaoncology.com/science/pipeline/

[8] AZD0901 Compared With Investigator's Choice of Therapy in Participants With Second- or Later-line Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Expressing Claudin18.2. Retrieved March 25, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06346392?viewType=Card&intr=Sonesitatug%20Vedotin&aggFilters=phase:3&rank=1

[9] Flores-Robles D, Montes AC, Salda?a JAP, Del Razo-González V, Sanchez-Esgua G, Perez-Santos M. Trispecific anti-CLDN-18.2/CD3/CD28 antibodies for gastric cancer treatment. Pharm Pat Anal. 2024;13(4-6):161-168. doi: 10.1080/20468954.2025.2535943. Epub 2025 Aug 5. PMID: 40762428; PMCID: PMC12367080.

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