近日，美國(guó)杜克大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“IL-12-secreting CAR-T cells reprogram the tumor microenvironment and improve efficacy against heterogeneous models of glioblastoma”，本研究展示了經(jīng)（IL - 12）武裝的嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR - T 細(xì)胞）的多效性益處，其不僅增強(qiáng)了對(duì)腫瘤抗原陽(yáng)性細(xì)胞的靶向作用，還同時(shí)重塑了微環(huán)境，以調(diào)動(dòng)適應(yīng)性免疫來(lái)對(duì)抗抗原陰性克隆。這種策略為改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的治療結(jié)果提供了一種潛在的臨床可行方法，能夠規(guī)避毒性淋巴細(xì)胞清除的需要，并應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：腫瘤內(nèi)異質(zhì)性成治療耐藥“元兇”，新策略亟待探索

01

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人中最常見且致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管采取了包括最大安全切除、放療和替莫唑胺在內(nèi)的積極多模式治療，但中位生存期仍僅為 15 至 20 個(gè)月。使用靶向治療和免疫治療的臨床試驗(yàn)一直未能改善預(yù)后。這種治療耐藥的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素是腫瘤內(nèi)異質(zhì)性——這是 GBM 的一個(gè)顯著特征，使得腫瘤亞群能夠通過(guò)抗原丟失或轉(zhuǎn)錄可塑性來(lái)逃避單靶點(diǎn)治療。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）研究系統(tǒng)地繪制了這種異質(zhì)性，揭示了腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境中致癌信號(hào)、代謝狀態(tài)和免疫逃逸機(jī)制的動(dòng)態(tài)變化。因此，靶向高表達(dá)但異質(zhì)性抗原的療法并未顯示出臨床益處，這凸顯了專門針對(duì)腫瘤異質(zhì)性設(shè)計(jì)治療策略的必要性。

分泌IL-12的CAR-T細(xì)胞重新編程小膠質(zhì)細(xì)胞，從而形成促炎微環(huán)境

02

傳統(tǒng)上，腫瘤微環(huán)境中的髓系細(xì)胞一直被視為免疫治療效果的主要障礙。然而，盡管在 EGFRvIII CAR-scIL12 條件下腦內(nèi)駐留的小膠質(zhì)細(xì)胞顯著增加，但研究人員觀察到生存率提高，這表明 IL-12 可能正在改變小膠質(zhì)細(xì)胞的表型，以支持內(nèi)源性適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

對(duì)常規(guī)樹突狀細(xì)胞的分析顯示，EGFRvIII CAR scIL12 處理的腫瘤中生存和代謝基因的表達(dá)增加。同樣，在 EGFRvIII CAR scIL12 條件下，巨噬細(xì)胞中 Ly6a（Sca-1）和 Ifi204 的表達(dá)上調(diào)，這些基因與細(xì)胞活化和 IFN 反應(yīng)有關(guān)。

研究人員假設(shè) IL-12 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化促進(jìn)了 T 細(xì)胞的募集和維持。支持這一假設(shè)的是，在 EGFRvIII CAR-scIL12 治療的小鼠中，關(guān)鍵的抗原呈遞調(diào)節(jié)因子在小膠質(zhì)細(xì)胞中顯著上調(diào)，這進(jìn)一步證實(shí)了 IL-12 在促進(jìn)抗原呈遞和 T 細(xì)胞活化中的作用。

研究人員提出一個(gè)模型，即 EGFRvIII CAR scIL12 T 細(xì)胞分泌的 IL-12 增強(qiáng) T 細(xì)胞活化和 IFN-γ 分泌，進(jìn)而使小膠質(zhì)細(xì)胞重新編程為促炎性、抗原呈遞表型。這種反饋回路放大了 T 細(xì)胞的募集、持久性和可能的抗原擴(kuò)散，這可能解釋了在 IL-12 治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）模型中觀察到的更優(yōu)的腫瘤清除和更長(zhǎng)的生存期。

EGFRvIII CAR scIL12 重編程小膠質(zhì)細(xì)胞以增強(qiáng)抗原呈遞和免疫激活

結(jié)論

03

總之，研究人員證明了 IL-12 武裝的 CAR-T 細(xì)胞代表了一種多管齊下的療法，能夠應(yīng)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中抗原異質(zhì)性和免疫抑制的雙重挑戰(zhàn)。通過(guò)增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的持久性、上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞上的抗原呈遞機(jī)制以及招募多克隆內(nèi)源性 T 細(xì)胞，該策略在不進(jìn)行淋巴細(xì)胞耗竭的情況下實(shí)現(xiàn)了持久的腫瘤控制。隨著進(jìn)一步的完善，分泌 IL-12 的 CAR-T 細(xì)胞有可能改變 GBM 以及其他免疫“冷”腫瘤的治療格局。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e012532-20

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