研究亮點(diǎn)速覽

① 在人類中驗(yàn)證了經(jīng)顱超聲刺激（TUS）在線神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)（online effect）；

② 基于早期視覺皮層的對(duì)側(cè)投射特性，構(gòu)建了基于視網(wǎng)膜拓?fù)涞摹笆茉囌邇?nèi)對(duì)照”范式；

③ 500 ms的連續(xù)波TUS刺激左側(cè)視覺皮層，對(duì)側(cè)視覺誘發(fā)電位（VEP）幅度顯著降低；

④ 聲場(chǎng)仿真焦點(diǎn)與fMRI功能定位靶點(diǎn)重疊度越高，神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)越強(qiáng)。

TUS在線神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)的挑戰(zhàn)

以往TUS的研究多關(guān)注刺激后持續(xù)存在的神經(jīng)可塑性變化，即離線效應(yīng)（offline effect），這對(duì)于臨床治療很有價(jià)值。但在線效應(yīng)才是理解因果關(guān)系和做閉環(huán)調(diào)控（closed-loop modulation）的關(guān)鍵。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了online TUS能直接誘發(fā)動(dòng)作電位，但在人類身上，這種即時(shí)的online effect一直難以獲得確鑿證據(jù)。原因可能包括人類顱骨對(duì)超聲衰減和散射更大、瞄準(zhǔn)精度降低，以及由于人類安全考慮限制了刺激強(qiáng)度。

其次，TUS的online effect存在一個(gè)干擾因素——外周感覺偽影（peripheral confounds）。超聲波雖然聽不見（大于聽力范圍上限20 kHz），但脈沖重復(fù)頻率（PRF）通常在人耳聽力范圍內(nèi)（20 Hz-20 kHz），通過骨傳導(dǎo)等方式會(huì)產(chǎn)生聲音刺激。在以往的研究中，很難區(qū)分記錄到的神經(jīng)信號(hào)改變究竟是源于TUS對(duì)神經(jīng)元的直接物理調(diào)節(jié)，還是被試“聽到聲音”后的非特異性生理反應(yīng)。

早期視覺皮層的對(duì)側(cè)視網(wǎng)膜拓?fù)涮匦?/strong>

為了在被試內(nèi)解耦在線神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)與感覺偽影，利用早期視覺皮層（V1/V2）的對(duì)側(cè)視網(wǎng)膜拓?fù)浣M織，即左側(cè)視覺皮層專門處理右側(cè)視野信息，右側(cè)視覺皮層處理左側(cè)視野信息。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)邏輯為：當(dāng)TUS聚焦于左側(cè)視覺皮層，神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)僅特異性地改變右側(cè)視野刺激誘發(fā)的電位，而聲音引起的大腦反應(yīng)通常是雙側(cè)的或全局的（因?yàn)槁曇魝鲗?dǎo)不分左右）。通過比較受刺激半球與未受刺激半球的信號(hào)差異，即可剔除聽覺干擾。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

實(shí)驗(yàn)核心范式采用半視野視覺刺激，屏幕隨機(jī)呈現(xiàn)左側(cè)或右側(cè)的半視野棋盤格，持續(xù)20 ms，被試需注意屏幕中心，進(jìn)行簡(jiǎn)單的按鍵檢測(cè)任務(wù)。

TUS靶向左側(cè)早期視覺皮層，換能器工作頻率為500kHz，使用連續(xù)波（CW）波形（相比于脈沖波，連續(xù)波能減少因脈沖邊緣效應(yīng)產(chǎn)生的“咔噠”聲，以最小化聽覺感知）。

TUS-on（刺激開啟）和TUS-off（刺激結(jié)束）試次交替進(jìn)行，單次online TUS刺激持續(xù)500 ms，在視覺刺激出現(xiàn)前400 ms開啟，并在視覺刺激結(jié)束后80 ms關(guān)閉。

TUS的輸出聲強(qiáng)ISPPA為40 W/cm2，經(jīng)聲場(chǎng)仿真模擬，熱效應(yīng)和機(jī)械指數(shù)均低于ITRUSST。

圖1 展示雙側(cè)對(duì)照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)邏輯

將TUS固定在左側(cè)視覺皮層，分別向左、右視野呈現(xiàn)圖像。神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)只有在處理右視野的視覺刺激時(shí)，左腦VEP會(huì)發(fā)生變化；而處理左視野相關(guān)的右腦信號(hào)則不受影響。這種差異化反應(yīng)是排除聽覺偽影的證據(jù)。

核心發(fā)現(xiàn)

EEG數(shù)據(jù)分析上，為了提高信噪比，作者沒有只看單個(gè)電極，而是將左側(cè)頂枕葉電極（P3, P5, P7）平均為VPL（左側(cè)虛擬電極），右側(cè)（P4, P6, P8）平均為VPR（右側(cè)虛擬電極）。

重點(diǎn)關(guān)注刺激后0-160 ms的早期視覺誘發(fā)電位（VEP），特別是P1波（約100 ms）。

?左右半球差異證實(shí)了TUS-online調(diào)節(jié)效應(yīng)

受TUS刺激側(cè)（左半球VPL）：當(dāng)處理右側(cè)視野刺激時(shí)，信號(hào)出現(xiàn)在受TUS刺激的左半球腦區(qū)。結(jié)果顯示（圖2c左圖），TUS組的VEP振幅（紅線）顯著低于無刺激組（綠線），且信號(hào)處理出現(xiàn)了約6 ms的延遲。這種波形的明顯分離，標(biāo)志著TUS成功抑制了受刺激腦區(qū)的神經(jīng)興奮性。

對(duì)照測(cè)（右半球VPR）：當(dāng)處理左側(cè)視野刺激時(shí)，未受超聲波束覆蓋的右半球，其TUS組與無刺激組的波形幾乎完全重疊（圖2c右圖）。

圖2 TUS對(duì)VEP的特異性抑制

圖b地形圖顯示，視覺刺激成功激活了對(duì)側(cè)的枕葉皮層（紅色區(qū)域）。

圖c顯示受TUS刺激的左腦（VPL）在100 ms內(nèi)神經(jīng)反應(yīng)明顯減弱（紅線低于綠線）；而右側(cè)控制半球（VPR）則毫無變化。

圖d為交互作用。

?TUS未引入額外的干擾信號(hào)

在視覺刺激出現(xiàn)前（-600 ms至0 ms），盡管超聲在-400 ms時(shí)刻已經(jīng)開啟，但此時(shí)受刺激半球與對(duì)照半球的腦電活動(dòng)均保持平穩(wěn)，未出現(xiàn)顯著的誘發(fā)電位。在視覺刺激前，TUS條件與無刺激條件之間無任何顯著差異。

圖3 TUS刺激前基線檢查與偽影排除

在視覺刺激出現(xiàn)前，僅開啟超聲（-400ms處）并不會(huì)引起腦電波的異常波動(dòng)。這說明TUS發(fā)揮的是“調(diào)節(jié)”而非“刺激”作用，且并未引入提前的聽覺誘發(fā)電位干擾。

?靶點(diǎn)參與度與TUS在線調(diào)控效應(yīng)的相關(guān)性

通過將聲場(chǎng)仿真的聲壓分布（＞150 kPa）與fMRI功能定位圖進(jìn)行重疊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)參與度（重疊度）越高，受試者表現(xiàn)出的VEP抑制效應(yīng)（左右半球差值）就越強(qiáng)烈，并且該結(jié)果在跨組塊中穩(wěn)定存在。

圖4 靶點(diǎn)參與度與效應(yīng)的相關(guān)性

圖a表示聲場(chǎng)仿真聲壓＞150 kPa區(qū)域與fMRI定位圖的重疊區(qū)域示意，重疊度越高，表示靶點(diǎn)參與度越高。圖b表示靶點(diǎn)參與度越高，觀測(cè)到的神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)就越強(qiáng)。圖c表示該效應(yīng)在跨組塊中極其穩(wěn)定。

總結(jié)

TUS領(lǐng)域曾陷入“聽覺偽影/聽覺混淆”的爭(zhēng)議。本研究利用早期視覺皮層的對(duì)側(cè)視網(wǎng)膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（左腦處理右視野，右腦處理左視野），研究者將TUS固定在左腦，通過對(duì)比受刺激半球（左）與未受刺激半球（右）對(duì)視覺刺激的反應(yīng)差異，成功將TUS的在線神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)從聽覺/體感偽影中分離出來。這為未來TUS研究提供了一套可復(fù)制、高信噪比的實(shí)驗(yàn)范式。

以往研究多關(guān)注刺激結(jié)束后的“離線可塑性”，而本研究證實(shí)了TUS具有即時(shí)且可預(yù)測(cè)的抑制作用。這證明TUS可以作為一種實(shí)時(shí)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在認(rèn)知過程發(fā)生的窗口內(nèi)改變大腦的反應(yīng)。未來的方向可以進(jìn)一步開發(fā)“監(jiān)測(cè)-干預(yù)”閉環(huán)系統(tǒng)，例如實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)癲癇先兆腦電，并在毫秒級(jí)時(shí)間內(nèi)觸發(fā)TUS進(jìn)行在線抑制，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病控制。

論文信息：Unilateral online ultrasound stimulation of early visual cortex suppressesresponses to contralateral visual stimuli

來源 | Brain Stimulation、神蹤科技

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