急性心肌梗死是全球范圍內(nèi)致死致殘的主要病因之一。目前，通過溶栓或介入手術(shù)實(shí)現(xiàn)心肌再灌注是挽救缺血心肌的標(biāo)準(zhǔn)療法，但這一過程本身可能引發(fā)“心肌缺血/再灌注損傷”，導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡等多種形式的死亡。由于心肌細(xì)胞再生能力極差，如何有效抑制其死亡、保護(hù)心臟功能，是臨床亟待解決的難題。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）作為抑制鐵死亡的關(guān)鍵酶，其在心肌損傷中的作用機(jī)制尚不完全明確，尤其是其與線粒體功能的關(guān)系，成為了領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點(diǎn)。

2026年3月29日，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院葉浡之、黃偉劍、浙江大學(xué)尹德領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表題為“Cardiomyocyte-derived GPX4 stabilizes BNIP3 to facilitate mitophagy and mitigate myocardial ischemia/reperfusion injury”的研究成果。該研究揭示了心肌細(xì)胞來源的GPX4通過穩(wěn)定BNIP3蛋白，促進(jìn)線粒體自噬，從而在心肌缺血/再灌注損傷中發(fā)揮關(guān)鍵保護(hù)作用的全新機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，描繪了GPX4在心肌損傷中的時(shí)空分布圖譜。結(jié)果顯示，GPX4在心肌梗死區(qū)域的表達(dá)顯著降低，而在邊界區(qū)和正常區(qū)高表達(dá)，且主要定位于心肌細(xì)胞。進(jìn)一步，在臨床心肌梗死患者血清中發(fā)現(xiàn)，GPX4水平與GRACE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，低水平GPX4預(yù)示著更差的預(yù)后，確立了GPX4與心肌損傷的臨床關(guān)聯(lián)。

為了明確GPX4的功能，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了心肌細(xì)胞特異性過表達(dá)GPX4的小鼠模型。結(jié)果顯示，過表達(dá)GPX4能顯著減少小鼠心肌梗死面積，降低血清心肌損傷標(biāo)志物（cTnT、CK-MB、LDH）水平，并減少心肌細(xì)胞凋亡。相反，使用GPX4特異性抑制劑RSL3則會(huì)加重這些損傷。在長(zhǎng)達(dá)四周的慢性心肌損傷模型中，GPX4過表達(dá)有效改善了小鼠心臟的射血分?jǐn)?shù)和短軸縮短率，減輕了心肌纖維化和心室重構(gòu)，表明GPX4具有持續(xù)的心臟保護(hù)作用。

深入機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，GPX4對(duì)心肌的保護(hù)作用與其維持線粒體功能密切相關(guān)。過表達(dá)GPX4能顯著恢復(fù)缺氧/復(fù)氧處理的心肌細(xì)胞及損傷心臟組織的線粒體呼吸功能，提高ATP水平和線粒體膜電位，并減輕線粒體嵴的損傷。為尋找具體分子靶點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)通過免疫共沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析，首次鑒定出BNIP3是GPX4的直接結(jié)合蛋白。GPX4與BNIP3的結(jié)合顯著增強(qiáng)了BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬，促進(jìn)了受損線粒體的清除。敲低BNIP3后，GPX4的保護(hù)作用隨之消失，證實(shí)了該通路的關(guān)鍵性。

研究進(jìn)一步闡明，GPX4是通過抑制BNIP3的泛素-蛋白酶體降解來穩(wěn)定其表達(dá)的。機(jī)制上，GPX4招募了去泛素化酶USP20，兩者形成復(fù)合物。通過分子動(dòng)力學(xué)模擬和表面等離子體共振技術(shù)，研究證實(shí)GPX4的U46位點(diǎn)增強(qiáng)了USP20與BNIP3的相互作用，特異性去除了BNIP3第131位賴氨酸（K131）上的泛素鏈，從而保護(hù)BNIP3免受降解。在心肌特異性USP20敲除小鼠中，GPX4過表達(dá)無法再發(fā)揮其保護(hù)心肌、改善線粒體功能和抑制心室重構(gòu)的作用，確證了USP20在GPX4-BNIP3信號(hào)軸中的核心地位。

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