中國單細胞與空間組學系列論壇

在細胞內部，除了承載主要遺傳物質的主細胞核，有時還會出現一些微小的、獨立的核樣結構，它們被稱為“微核”。長期以來，微核被視為細胞DNA損傷或分裂異常的“傷痕”與“標志物”。然而，中南大學劉雙/陶永光/肖德勝團隊近日在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表的一篇重磅綜述文章指出，微核已不再僅僅是基因組不穩(wěn)定的結果，其本身已成為主動加劇染色體不穩(wěn)定性、驅動疾病進展（尤其是癌癥）的關鍵推手。這一認知的轉變?yōu)槔斫饽[瘤發(fā)生、發(fā)展及探索新型治療策略提供了全新視角。

微核研究的關鍵里程碑

微核：從標志物到活躍驅動者的角色轉變

有絲分裂缺陷導致微核形成

微核是細胞質中由核膜包裹著滯后染色體或染色體片段的小型核結構。傳統(tǒng)觀點認為，輻射、基因毒性藥物等因素造成的DNA損傷或細胞分裂缺陷是導致微核形成的主要原因，其存在標志著細胞存在染色體不穩(wěn)定性（CIN），而CIN是腫瘤細胞的普遍特征。

然而，新證據不斷揭示，微核并非被動的旁觀者。一旦形成，它們能通過多種活動深刻影響宿主細胞。這些活動包括：重新融入主核、在細胞質中持續(xù)存在、膜破裂、被細胞自噬機制降解，以及被擠出細胞外。其中，膜破裂是最受關注的事件之一。

微核膜因缺乏核纖層蛋白B等關鍵結構蛋白而異常脆弱，容易破裂。破裂會將內部的遺傳物質釋放到細胞質中，這帶來兩個關鍵后果：一是可能激活cGAS-STING固有免疫通路，引發(fā)炎癥反應；二是可能導致極端形式的基因組災難——染色體碎裂。染色體碎裂是指在單次細胞危機中，少數染色體上發(fā)生數十至數百處DNA雙鏈斷裂，并以錯誤方式隨機重組的現象，這是驅動腫瘤基因組進化和癌基因擴增的重要機制。研究表明，微核正是染色體碎裂的關鍵起源地。

微核的不同命運

連接先天免疫與癌癥進展的雙刃劍

微核激活cGAS的前兆與后果

微核破裂釋放的DNA被細胞質中的傳感器cGAS識別，進而激活STING蛋白，最終誘發(fā)I型干擾素等免疫因子的產生。這原本是細胞抵抗異常DNA（如病毒入侵）的防御機制。但在腫瘤微環(huán)境中，這條通路的作用變得復雜而矛盾。

在部分腫瘤中，持續(xù)的微核破裂和cGAS-STING通路慢性激活，并未發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，反而通過誘導衰老相關分泌表型（SASP）或激活非經典NF-κB通路，營造了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，促進了癌細胞的侵襲、轉移和生存。

從致病機制到治療新靶點：微核研究的轉化前景

歸類為染色體重構的三種極端染色體重排

對微核活躍角色的新認知，正在催生顛覆性的治療思路。既然微核形成和破裂能激活特定信號通路，那么主動誘導微核便可能成為一種治療策略。

目前的研究前沿正探索利用特定藥物，在腫瘤細胞中特異性誘導微核形成。其目的不是簡單地增加基因組混亂，而是旨在通過可控的微核生成，激活cGAS-STING通路，將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，重新喚醒機體對腫瘤的免疫攻擊。

此外，微核作為泛癌種生物標志物的潛力日益凸顯。在膀胱癌、結直腸癌等癌癥中，患者外周血淋巴細胞或脫落細胞中的微核頻率與癌癥風險、復發(fā)及預后顯著相關。一種簡便、無創(chuàng)的口腔黏膜細胞微核檢測法，在評估遺傳損傷和癌癥風險預測方面展現出巨大應用前景，有望未來成為常規(guī)毒性篩查或健康監(jiān)測工具。

微核的研究視野已超越腫瘤學。在阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病患者的外周血細胞中，也觀察到了微核頻率的升高，暗示其可能與神經細胞的基因組不穩(wěn)定有關。在生殖醫(yī)學中，精子中的微核被視為男性不育和DNA損傷的風險指標，而胚胎細胞中微核的形成與胚胎非整倍體和發(fā)育異常密切相關。

研究意義與未來展望

盡管前景廣闊，但將微核轉化為可靠的治療靶點仍面臨巨大挑戰(zhàn)。文章指出，核心問題在于如何實現精準誘導：即選擇性促使腫瘤細胞形成“有益的”微核以激活抗腫瘤免疫，同時避免過度CIN導致癌癥進一步進化或對正常組織造成傷害。此外，微核內部的蛋白組和表觀遺傳景觀高度依賴于誘導因素，具有很大異質性，這為精準干預增加了復雜性。未來需要更深入的體內研究、標準化的檢測方法以及更多的臨床證據，來驗證微核在不同疾病背景下的確切作用，并推動其從基礎研究向臨床應用的實質性跨越。微核，其背后蘊藏的生命奧秘與治療潛能，亟待進一步探索與解鎖。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02538-8

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