全文概要

非小細胞肺癌

EGFR突變

1.TOP研究(EGFR+TP53)：III期，一線，奧希替尼+化療 vs 奧希替尼，PFS翻倍

EGFR-TKI耐藥

2.OptiTROP-Lung03研究：III期，后線，蘆康沙妥珠單抗 vs 多西他賽，OS為20.0 vs 13.5個月

EGFR 20ins

3.BECOME研究：II期，后線，JMT101聯(lián)合奧希替尼，OS為18.0個月

HER2突變

4.Beamion LUNG-1研究：Ⅰa/b期，宗艾替尼，初治，PFS 14.4個月；腦轉(zhuǎn)，顱內(nèi)ORR 47%

KRAS G12D

5.Setidegrasib：I期，后線，ORR為36.%，PFS為8.3個月

免疫治療

6.PRESERVE-003研究：III期，二線，Gotistobart vs 多西他賽，有望改寫肺鱗癌治療格局

非小細胞肺癌-靶向治療

EGFR突變

TOP研究

第三代EGFR-TKIs已成為EGFR突變型NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。然而，獲得性耐藥仍是一個嚴峻的挑戰(zhàn)，尤其是在伴有高風(fēng)險因素的患者中。TP53共突變是最常見的風(fēng)險因素，可出現(xiàn)在超過50%的EGFR突變晚期NSCLC患者中，且與EGFR-TKI單藥治療時顯著縮短的無進展生存期（PFS）相關(guān)。FLAURA2研究證實，第三代EGFR-TKI聯(lián)合鉑類-培美曲塞方案較單藥顯著延長無EGFR選擇人群的PFS和OS。然而，化療強化導(dǎo)致血液學(xué)毒性增加，且奧希替尼單藥組部分患者仍獲得長期生存。這提示并非所有患者均需聯(lián)合治療，亟需明確最可能獲益的特定人群。因此，研究者開展了多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗TOP，前瞻性地比較了奧希替尼聯(lián)合化療與奧希替尼單藥治療在伴有TP53共突變的EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效和安全性。

TOP研究設(shè)計

研究納入既往未經(jīng)治療的EGFR 19del/L858R突變和TP53共突變晚期非鱗狀NSCLC成人患者?；颊甙?:1隨機分配至奧希替尼聯(lián)合化療組（奧希替尼80 mg qd + 培美曲塞500 mg/m2 + 卡鉑AUC5，q3w，共4周期，后續(xù)予奧希替尼80 mg qd + 培美曲塞500 mg/m2 q3w維持）或奧希替尼單藥組（80 mg qd），直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性。分層因素包括：WHO 體能狀態(tài)（PS）（0/1）、腦轉(zhuǎn)移情況（有/無）及突變類型（Ex19del/L858R）。主要終點為研究者評估的PFS。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、安全性和OS。數(shù)據(jù)截至2025年11月11日。研究共納入 294 例患者（聯(lián)合治療組 146 例，單藥組 148 例），兩組基線特征均衡，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者占比接近 50%，L858R 突變患者占比約 45%。

基線特征

研究結(jié)果：在PFS方面，奧希替尼聯(lián)合化療組相較于奧希替尼組帶來了具有臨床意義的PFS顯著延長（HR 0.44；95% CI 0.32-0.60；p<0.001；成熟度59.2%），中位PFS為34.0 vs. 15.6個月。所有預(yù)設(shè)亞組獲益一致，包括基線伴腦轉(zhuǎn)移或L858R突變的患者。

PFS

PFS亞組分析

在OS方面，數(shù)據(jù)尚未成熟（成熟度30.6%），但已觀察到奧希替尼聯(lián)合化療組令人鼓舞的OS獲益趨勢（48.4 vs 36.5個月，HR=0.57，95% CI 0.38-0.88）。在疾病控制方面，聯(lián)合治療組的ORR高于單藥組（82.9% vs 71.6%），DoR亦明顯延長（32.7個月 vs 15.3個月）。

OS

ORR、DOR

安全性方面，在奧希替尼聯(lián)合化療組中，患者接受培美曲塞治療的中位周期數(shù)為17個周期（范圍 1-52），共有119名患者（84.4%）完成了4個周期的含卡鉑化療。聯(lián)合治療組與單藥治療組奧希替尼的中位暴露時間分別為20.3個月（范圍 1.1-53.6）和15.4個月（范圍 0.5-53.9）。奧希替尼聯(lián)合化療組和單藥治療組的≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為62.4%和14.9%。奧希替尼聯(lián)合化療組最常見TRAE為血液學(xué)毒性，非血液學(xué)不良事件多為1-2級，整體安全性可控，且未觀察到新的安全性信號。

OptiTROP-Lung03研究

OptiTROP-Lung03研究：是一項隨機對照、多中心研究，旨在探索蘆康沙妥珠單抗對比多西他賽在EGFR-TKIs和含鉑化療治療后進展的EGFR敏感突變NSCLC患者中的療效與安全性。入組患者以2:1比例隨機分至蘆康沙妥珠單抗組和多西他賽組，其中多西他賽組患者經(jīng)盲態(tài)獨立評審委員會（BIRC）確認疾病進展（PD）后可交叉接受蘆康沙妥珠單抗治療。研究終點采用多重檢驗序列，依次檢驗ORR、PFS以及總生存期（OS），并通過秩保持結(jié)構(gòu)失效時間(RPSFT)模型校正交叉治療對OS的影響。本次會議公布了最終OS結(jié)果。

研究設(shè)計

研究結(jié)果：截至2025年12月11日，中位隨訪時間達23.8個月。與多西他賽組相比，蘆康沙妥珠單抗組確認的客觀緩解率（ORR）（BIRC評估：45.1% vs 15.6%，單側(cè)p=0.0004）、中位無進展生存期（PFS）（BIRC評估：6.9個月 vs 2.8個月，HR=0.30，單側(cè)p＜0.0001；研究者評估：7.9個月 vs 2.8個月，HR=0.23）。

BIRC評估的PFS

中位總生存期（OS）（20.0個月 vs 13.5個月，HR=0.63）均顯著高于多西他賽組，且多西他賽組高達41%的患者交叉至蘆康沙妥珠單抗組，經(jīng)RPSFT模型調(diào)整后，多西他賽組中位OS為11.2個月，蘆康沙妥珠單抗組20.0個月（OS HR=0.45），死亡風(fēng)險降低55%。

OS曲線

經(jīng)PRSFT模型校正的OS曲線

在安全性方面，蘆康沙妥珠單抗未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，與既往報道一致，兩組最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）均為血液學(xué)毒性，但蘆康沙妥珠單抗組≥3級TRAE和嚴重TRAE發(fā)生率低于多西他賽組。

BECOME研究

BECOME研究是一項開放標(biāo)簽、單臂、多中心、前瞻性II期臨床試驗，旨在評估JMT101聯(lián)合奧希替尼治療在經(jīng)含鉑化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR ex20ins突變NSCLC患者中的療效與安全性。研究共入組112例可評估療效的患者（ITT集），患者中位年齡59歲，36.5%存在基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，63.5%體力狀態(tài)評分為1分，既往中位治療線數(shù)為1線（范圍1-5）。主要終點為獨立評審委員會（IRC）評估的確認客觀緩解率（ORR）。在2024年ELCC大會報道了JMT101聯(lián)合奧希替尼的ORR達50%，中位PFS為6.9個月。本次ELCC大會上報道了BECOME更新隨訪的數(shù)據(jù)。

研究設(shè)計

OS

研究結(jié)果：截至2025年8月18日，中位隨訪時間為26.7個月。

1. OS：ITT人群的中位OS為18.0個月（95% CI，13.4-22.5），顯示了具有臨床意義的生存獲益。

2.研究對EGFR ex20ins的不同突變位點進行了深入分析，將突變分為螺旋插入（HI, n=9）、近環(huán)插入（NL, n=64）和遠環(huán)插入（FL, n=39）三類。遠環(huán)區(qū)（FL）突變患者表現(xiàn)出顯著更優(yōu)的生存獲益，其中位OS達到25.6個月，顯著長于近環(huán)區(qū)（NL）突變患者的15.6個月。

突變位點分層數(shù)據(jù)

ctDNA狀態(tài)分層

3.基線ctDNA狀態(tài)亞組分析，ctDNA陰性（n=27例）患者的中位PFS顯著更長，中位OS亦顯著更長。兩組的cORR和DCR無統(tǒng)計學(xué)差異。

安全性方面，與既往報告一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

HER2突變

Beamion LUNG-1研究

Beamion LUNG-1研究：是一項正在進行中的Ⅰa/b期試驗，旨在評估Zongertinib在HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤（Ia期）和HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC（Ib期）患者中的安全性和有效性。Ⅰb期總共分為5個治療隊列，本次公布了2、4隊列的臨床結(jié)果。

Ⅰb期總共分為5個治療隊列：

隊列2：既往未接受過治療，酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的非鱗狀NSCLC患者；

隊列4：有活動性腦轉(zhuǎn)移，酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的NSCLC患者。

隊列1：酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的非鱗狀NSCLC患者；

隊列5：既往接受過HER2-ADC治療，酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的非鱗狀NSCLC患者；

隊列3：非酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的非鱗狀NSCLC患者或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的鱗狀NSCLC患者。

Beamion LUNG-1研究設(shè)計

隊列 2 患者為初治患者；主要終點為 ORR ，次要終點包括 DoR 和 PFS 。隊列 4 患者為未接受過治療或既往接受過治療的患者，患者存在活動性 ( 即有癥狀 ) 腦轉(zhuǎn)移；主要終點為根據(jù) RANO-BM 評估的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶客觀緩解。所有終點均由盲態(tài)獨立中心審查評估。

研究結(jié)果：數(shù)據(jù)截至2025年8月21日。

隊列2中， 74 例患者接受治療，確認ORR為76%，中位緩解持續(xù)時間為 15.2 個月，中位PFS為14.4個月。治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為 91%(≥3 級： 19%) ，主要為低級別腹瀉。

隊列4中， 30 例患者接受治療。根據(jù)RANO-BM評估的確認顱內(nèi)ORR為47%；中位顱內(nèi) DoR 為 6.9 個月，中位顱內(nèi) PFS 為 8.2 個月。在 8 例未接受過治療的患者中，根據(jù) RANO-BM 評估的確認顱內(nèi) ORR 為 50% 。在 17 例經(jīng)中心確認存在可測量中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變且未接受過腦部放療的患者中，根據(jù) RANO-BM 評估的確認顱內(nèi) ORR 為 59% ；中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時間為 6.2 個月。

小結(jié)：Zongertinib在未接受過治療的晚期/轉(zhuǎn)移性HER2突變非小細胞肺癌患者中顯示出持久的全身和顱內(nèi)療效，且在活動性腦轉(zhuǎn)移患者中，包括未接受過腦部放療的患者中，觀察到顯著的顱內(nèi)療效。治療相關(guān)不良事件多為低級別。

KRAS G12D

Setidegrasib

KRAS p.G12D變異體發(fā)生于5%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，是胰腺導(dǎo)管腺癌中最常見的置換變異體，發(fā)生于40%的患者中，但目前尚無針對該變異體的靶向療法獲批用于臨床。Setidegrasib（ASP3082）是一種首創(chuàng)的KRAS G12D靶向蛋白降解劑。研究者開展了這項1期研究，旨在評估setidegrasib在攜帶KRAS p.G12D變異體的既往接受過治療的晚期實體瘤患者中的安全性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和抗腫瘤活性。主要目的是通過劑量限制性毒性效應(yīng)和不良事件（主要終點）評估安全性特征，并確定2期劑量。Setidegrasib以每周一次靜脈注射給藥，劑量為10至800 mg。本次會議報道了Setidegrasib治療NSCLC和胰腺癌的研究結(jié)果，并同步發(fā)表NEJM。

截圖來源：NEJM

研究結(jié)果：總共入組了203例患者。在最終被選為2期劑量的600 mg劑量組接受setidegrasib治療的76例患者中。

基線特征 ↑

安全性 →

1.安全性：所有患者在治療期間均發(fā)生不良事件，其中3級或更高級別事件發(fā)生率為42%。93%的患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件；最常見的是短暫性輸注相關(guān)反應(yīng)（80%）和惡心（30%）。2例患者因不良事件停藥。

2. 肺癌：在接受600 mg劑量的45例NSCLC患者中，36%（95%CI，22-51）獲得部分緩解，中位無進展生存期為8.3個月（95% CI，4.1-無法估計），估計的12個月總生存率為59%（95% CI，40-74）。

圖A：相較基線的腫瘤最大變化幅度，圖B：至緩解時間及治療持續(xù)時間，圖C：無進展生存期，圖D；總生存期。

3.胰腺癌：在接受600 mg劑量作為二線或三線治療（其中67%將setidegrasib作為三線治療）的21例轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，24%（95% CI，8-47）獲得緩解，中位無進展生存期為3.0個月（95% CI，1.4-6.9），中位總生存期為10.3個月（95% CI，4.2-13.0）。

圖A：相較基線的腫瘤最大變化幅度，圖B：至緩解時間及治療持續(xù)時間，圖C：無進展生存期，圖D；總生存期。

小結(jié)：在既往接受過治療的晚期KRAS p.G12D突變NSCLC或胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，Setidegrasib顯示出抗腫瘤活性，且因不良事件導(dǎo)致的治療中斷發(fā)生率低。

非小細胞肺癌-免疫治療

PRESERVE-003研究

Gotistobart是BioNTech/OncoC4公司在研的下一代針對CTLA-4的免疫檢查點抑制劑，本次會議公布了PRESERVE-003的1階段研究結(jié)果，并在《Nature Medicine》發(fā)表。該研究聚焦于臨床極具挑戰(zhàn)性的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌患者。

截圖來源：Nature Medicine

PRESERVE-003是一項全球多中心、兩階段的3期隨機對照臨床試驗。此次分析的1階段的受試者均為經(jīng)PD-(L)1抑制劑和含鉑化療治療后進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）患者，將患者以1:1的比例隨機分配，分別接受Gotistobart單藥（6mg/kg，含兩次10 mg/kg負荷劑量，Q3W）或標(biāo)準(zhǔn)療法多西他賽（Docetaxel, 75mg/m2, Q3W）治療。主要研究終點為OS，次要研究終點為ORR、PFS、DoR及安全性。

研究設(shè)計

基線特征

研究結(jié)果：數(shù)據(jù)截至2025年8月8日，中位隨訪時間14.5個月。在分析的87名sqNSCLC患者中（Gotistobart組45人，多西他賽組42人），中位年齡為65歲。值得注意的是，Gotistobart組在基線時具有更高比例的肝轉(zhuǎn)移（13.3% vs 4.8%）和腦轉(zhuǎn)移（13.3% vs 9.5%），治療難度更高。

1）PFS：兩組中位PFS相似，但Gotistobart組表現(xiàn)出明顯的“拖尾效應(yīng)”，12個月PFS率為25.2%，而化療組為0%。2）OS：Gotistobart 組的中位OS尚未達到 (NR)，而多西他賽組僅為10.0個月，HR為0.46（ p=0.0102）。Gotistobart組的12個月生存率高達63.1%，顯著高于多西他賽組的30.3%。

PFS

OS

3）ORR：兩組ORR分別為20.0% vs 4.8%。4）DoR：兩組DoR分別為11.0個月vs 3.8個月。

ORR

DOR

安全性方面，Gotistobart組 ≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為 42.2%，優(yōu)于多西他賽組的48.8%。

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