來源：市場資訊

（來源：藥事縱橫）

回望過去幾十年的大分子藥物開發(fā)歷程時，有一個名字始終在腦海中揮之不去——奧曲肽。天然生長抑素在臨床應(yīng)用中存在致命缺陷——其血漿半衰期僅為2-3分鐘，極易被體內(nèi)肽酶快速降解，這嚴(yán)重限制了其在臨床治療中的應(yīng)用。為克服這一局限性，1982年，瑞士Sandoz藥廠（現(xiàn)為諾華公司）成功合成了奧曲肽。這是一種人工合成的八肽生長抑素類似物，其分子結(jié)構(gòu)保留了天然生長抑素的活性核心序列，但通過結(jié)構(gòu)修飾大幅提高了代謝穩(wěn)定性。奧曲肽的血漿半衰期延長至約1.5小時，生物活性顯著增強，從而實現(xiàn)了臨床應(yīng)用的可行性，其臨床上在治療肢端肥大癥、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及急性胰腺炎等疾病方面展現(xiàn)出的卓越療效，這使其成為了內(nèi)分泌疾病治療領(lǐng)域的基石。然而，在口服奧曲肽（Mycapssa）問世之前，這款藥物乃至整個生長抑素類似物家族，都不得不依賴注射途徑給藥，無論是每日多次的皮下注射，還是每月一次的長效制劑，都給患者帶來了長期的身體痛苦和心理負(fù)擔(dān)。因此，當(dāng)Chiasma公司經(jīng)過十余年的坎坷探索，終于在2020年6月26日獲得FDA批準(zhǔn)，將口服奧曲肽膠囊推向市場時，這不僅是一個產(chǎn)品的勝利，更是整個多肽口服遞送領(lǐng)域的一座里程碑。

我們首先要理解，為什么必須做這件事？肢端肥大癥是一種由垂體腺瘤過度分泌生長激素（GH）引發(fā)的慢性、消耗性疾病，會導(dǎo)致患者面容丑陋、器官增大、心血管并發(fā)癥以及死亡率升高的嚴(yán)重后果。該病的一線藥物療法便是注射用生長抑素類似物（如奧曲肽、蘭瑞肽）。盡管這些注射劑能夠有效控制病情，但問題在于，肢端肥大癥患者需要的是終生治療。

在臨床實踐中，注射療法對患者生活質(zhì)量的侵蝕是巨大的。每月一次的深部肌肉注射或皮下注射不僅伴隨疼痛、注射部位反應(yīng)，還要求患者頻繁往返醫(yī)院。長期注射給藥嚴(yán)重影響了患者的功能狀態(tài)、日常活動能力和心理健康。許多患者因為對注射的恐懼和厭倦而降低了治療的依從性，這直接導(dǎo)致疾病控制不佳，形成惡性循環(huán)。開發(fā)一種口服劑型，不僅僅是為了方便，更是為了從根本上解決依從性問題，從而改善患者的長期預(yù)后和生化控制水平。這便是口服奧曲肽開發(fā)的原始驅(qū)動力。

面臨的核心挑戰(zhàn)：逆自然的藥物遞送

然而，理想很豐滿，現(xiàn)實很骨感。將奧曲肽這種大分子多肽從注射變?yōu)榭诜r，面臨的是一道道近乎不可逾越的生物學(xué)天塹。人體的胃腸道歷經(jīng)數(shù)百萬年進化，其核心功能是消化食物中的蛋白質(zhì)并將其分解為氨基酸和小分子肽，同時抵御外來大分子的入侵，這是一種“逆自然”的選擇。具體到奧曲肽，需要克服三大難關(guān)：

代謝屏障：奧曲肽作為多肽，在通過胃腸道時會遭遇胃內(nèi)的酸性環(huán)境和各種蛋白水解酶（如胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶）的降解。如果不加保護，它在到達吸收部位前就會被分解得支離破碎。

物理屏障：即使有少量完整的奧曲肽抵達小腸，它還必須穿越腸上皮屏障。腸上皮細(xì)胞間存在緊密連接，其孔徑極小，通常只允許小分子和水溶性物質(zhì)通過。而奧曲肽的分子量約為1019Da，氫鍵供體/受體眾多，拓?fù)錁O表面積（TPSA）也遠(yuǎn)超小分子藥物的“Lipinski五規(guī)則”范圍，這意味著它天生就缺乏被動擴散的能力。

生化屏障：腸壁上還分布著外排泵（如P-糖蛋白），會將誤入胞內(nèi)的藥物主動泵回腸腔。

圖1奧曲肽化合物結(jié)構(gòu)（參考文獻3）

奧曲肽（游離堿形式分子量1019Da，圖1）是一種合成的八肽，通常以其可溶性的醋酸鹽形式（分子量1139Da）合成。由于其是環(huán)肽、兩個D-型氨基酸以及修飾的C-末端，該多肽具有某種程度的固有胃腸道穩(wěn)定性。其在分離的人小腸液中的半衰期為6.8分鐘，并非特別穩(wěn)定，但仍高于線性多肽。在模擬胃液和真實的人及豬胃液中，超過90%的奧曲肽在120分鐘后仍保持完整。

制劑處方前與處方工藝設(shè)計的突破

口服奧曲肽的成功，核心在于Chiasma公司采用的TPE（Transient Permeability Enhancer，瞬時通透性增強劑）技術(shù)平臺。這個平臺的設(shè)計理念非常精妙，它不是去改造藥物分子，而是通過制劑手段短暫、可逆地調(diào)節(jié)腸道屏障功能。

圖3.來自健康受試者I期臨床試驗的數(shù)據(jù)，顯示口服給藥后奧曲肽的血漿水平?？诜?0 mg奧曲肽在三個獨立研究中給藥（每組n = 12 - 24名受試者；¨,n,l）。s.c.對照劑量為0.1 mg (n = 14；n虛線)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，可以估算出20 mg劑量的相對口服生物利用度約為0.7%。（參考文獻3）

III期臨床試驗的設(shè)計極具代表性。主要研究（CH-ACM-01）納入了對注射用生長抑素類似物治療有效（部分或完全控制）的肢端肥大癥患者。試驗設(shè)計不是與安慰劑對比，而是讓患者從穩(wěn)定的注射劑型直接轉(zhuǎn)換到口服膠囊，觀察他們是否能維持原有的生化控制水平，非常貼近真實的臨床場景——患者想從注射換成口服。在改良意向性治療人群中，65%的患者在核心治療期結(jié)束時仍維持了生化控制水平。更值得關(guān)注的是，在那些能夠進入固定劑量維持期的患者中，應(yīng)答維持率高達85%。此外，患者報告的肢端肥大癥相關(guān)癥狀（如頭痛、多汗、關(guān)節(jié)痛）在使用口服膠囊后得到了顯著改善，甚至優(yōu)于基線（注射治療時）的水平。這充分說明，擺脫注射不僅沒有降低療效，反而可能因為依從性的提升或藥代動力學(xué)的差異，給患者帶來了額外的臨床獲益。

2020年6月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)口服奧曲肽（Mycapssa）上市，用于對奧曲肽或蘭瑞肽有反應(yīng)并耐受的肢端肥大癥患者的長期維持治療。

總結(jié)：口服奧曲肽的生物利用度僅為0.7%左右，與口服司美格魯肽（0.4%-1%）處于同一水平。這揭示了一個殘酷的現(xiàn)實：盡管技術(shù)可行，但口服大分子的生物利用度依然很低，且個體內(nèi)/個體間變異大。Mycapssa之所以能成功，除了TPE技術(shù)，還依賴于奧曲肽本身極高的治療指數(shù)——即有效劑量遠(yuǎn)低于毒性劑量，這使得低且波動的吸收也能產(chǎn)生穩(wěn)定療效。這提示我們在選擇口服開發(fā)候選分子時，必須優(yōu)先篩選那些具有高效能、長半衰期的藥物。口服奧曲肽的案例告訴我們，藥物遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新需要長時間的積累和耐心。像TPE這樣的平臺技術(shù)，其研發(fā)周期往往長達數(shù)十年。中國企業(yè)若要真正實現(xiàn)從“仿”到“創(chuàng)”的跨越，必須重視對制劑技術(shù)平臺的投入，培養(yǎng)跨學(xué)科的復(fù)合型人才。只有這樣，我們才能在未來的“肽”潮中，不僅掌握長劍，更能鑄造出自己的利刃。

參考文獻

1.Clinical Pharmacology of Oral Octreotide Capsules for the Treatment of Acromegaly

2.New medical therapies on the horizon :oraloctreotide

3.Progress in the Formulation and Delivery of Somatostatin Analogs for Acromegaly