珍稀動(dòng)物保護(hù)日

珍愛動(dòng)物 人人有責(zé)

珍稀動(dòng)物保護(hù)日

珍愛動(dòng)物 人人有責(zé)

微信號(hào)：135editor

新浪微博：@135編輯器

冬日微醺

微 信 號(hào)：135editor

新浪微博：@135編輯器

微信號(hào)：135editor

新浪微博：@135編輯器

右美托咪定不同給藥途徑對(duì)術(shù)后睡眠質(zhì)量影響的研究進(jìn)展

張涵云1 姚文壯2 呂潔萍2

1北京大學(xué)第一醫(yī)院太原醫(yī)院麻醉科

2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科

通信作者：呂潔萍

Email: 691597018@qq.com

基金項(xiàng)目：山西省醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)師臨床科研—圍術(shù)期鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜項(xiàng)目（YSXH-RF2022MZ005）

【摘要】患者術(shù)后普遍存在睡眠障礙，右美托咪定常用于改善術(shù)后睡眠質(zhì)量并緩解睡眠障礙對(duì)各器官系統(tǒng)的影響。目前，臨床中常采用靜脈輸注、硬膜外給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)口腔黏膜給藥及霧化吸入等方式給予右美托咪定來(lái)改善術(shù)后睡眠質(zhì)量。然而，右美托咪定各種給藥方式對(duì)改善術(shù)后睡眠質(zhì)量的效果不盡相同，不同給藥途徑可能通過改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響其對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)作用。本文就右美托咪定不同給藥途徑對(duì)術(shù)后睡眠質(zhì)量的影響及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為其臨床研究和應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定；睡眠；睡眠障礙；非快速眼動(dòng)睡眠；給藥途徑

術(shù)后睡眠障礙（postoperative sleep disturbances， PSD）是指術(shù)后出現(xiàn)的睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量或睡眠行為異常的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為入睡困難、不能熟睡、夜間易醒、總睡眠時(shí)間減少、睡眠碎片化、白天困倦等［1］。目前PSD的藥物治療策略包括苯二氮類、右美托咪定、唑吡坦、褪黑素、普瑞巴林等；非藥物治療包括加速術(shù)后康復(fù)（enhanced recovery after surgery， ERAS）以及控制環(huán)境噪聲和光照水平等。右美托咪定作為一種高度選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥可誘導(dǎo)模擬自然睡眠狀態(tài)［2］，鎮(zhèn)靜期間產(chǎn)生的睡眠紡錘波（維持睡眠的關(guān)鍵）在密度、振幅和頻率成分上與生理性睡眠無(wú)顯著差異，具有廣泛的應(yīng)用前景。

我國(guó)接受外科手術(shù)患者在住院期間PSD發(fā)生率高達(dá)65.7%～95.0%［3］。PSD與術(shù)后痛覺敏化、慢性疼痛、心血管并發(fā)癥、腦血管意外、認(rèn)知功能障礙、功能恢復(fù)延遲、住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用增加等相關(guān)［4］。由于人群對(duì)睡眠障礙的認(rèn)識(shí)不足、診斷不足、管理不善，尤其是在圍術(shù)期患者中，睡眠障礙對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成較大威脅。PSD患者常出現(xiàn)睡眠剝奪，表現(xiàn)為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography， PSG）下睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、慢波睡眠及快速眼動(dòng)（rapid eye movement， REM）睡眠時(shí)間縮短。術(shù)后睡眠因頻繁覺醒呈現(xiàn)碎片化特征，PSG監(jiān)測(cè)可觀察到此類患者的N1期睡眠比例升高，同時(shí)N2期和N3期比例降低［5］。本文旨在探討圍術(shù)期右美托咪定不同給藥途徑對(duì)PSD的影響，以期為其臨床用藥提供參考。

右美托咪定改善睡眠質(zhì)量的作用機(jī)制

右美托咪定可能通過作用于中樞α2腎上腺素能受體改善睡眠。位于下丘腦前部的腹外側(cè)視前核（ventrolateral preoptic nucleus， VLPO）被認(rèn)為是啟動(dòng)睡眠的結(jié)構(gòu)。VLPO通過分泌γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid， γ-GABA）和甘丙肽抑制腦干、腦橋、藍(lán)斑（locus coeruleus， LC）、中縫背核（dorsal raphenucleus， DRN）、背外側(cè)被蓋核和腦橋被蓋核的活動(dòng)［6］。右美托咪定主要激動(dòng)腦干藍(lán)斑上的α2受體，降低LC神經(jīng)元去極化速率，通過內(nèi)源性促眠通路，抑制去甲腎上腺素的釋放，進(jìn)而促進(jìn)VLPO釋放γ-GABA和甘丙肽，抑制結(jié)節(jié)乳頭核釋放組胺，維持非快速眼動(dòng)（non-rapid eye movement， NREM）3期的自然睡眠［7］。此外，右美托咪定還對(duì)丘腦和基底前腦中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元具有直接作用以促進(jìn)睡眠［6］。Zhang等［8］研究表明，右美托咪定可通過α2腎上腺素能受體降低下丘腦室旁核催產(chǎn)素神經(jīng)元的動(dòng)作電位頻率及自發(fā)興奮性突觸后電流促進(jìn)NREM睡眠的持續(xù)和睡眠穩(wěn)態(tài)的維持。右美托咪定通過α2腎上腺素能受體激活視交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）內(nèi)的表達(dá)血管活性腸肽的SCNVIP神經(jīng)元加速光同步，從而促進(jìn)睡眠并維持晝夜節(jié)律與外界環(huán)境的協(xié)調(diào)［9］。Li等［10］動(dòng)物研究表明，右美托咪定通過抑制p38/MSK1/NFκB通路激活，減輕大腦皮層炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而有效改善睡眠剝奪小鼠的焦慮樣行為；通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)減少海馬CA1區(qū)域的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，改善老年大鼠的術(shù)后睡眠［11］。Zhai等［12］研究表明，右美托咪定在改善睡眠障礙的同時(shí)可通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞α2腎上腺素受體，抑制海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞補(bǔ)體C3的釋放和小膠質(zhì)細(xì)胞C3a受體的表達(dá)，從而恢復(fù)突觸連接，逆轉(zhuǎn)睡眠剝奪引起的認(rèn)知缺陷。

右美托咪定不同給藥途徑對(duì)術(shù)后睡眠的影響

靜脈輸注1.持續(xù)靜脈輸注。在全身麻醉維持階段靜脈持續(xù)輸注右美托咪定可改善患者術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量。一項(xiàng)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的回顧性研究［13］采用數(shù)字評(píng)級(jí)量表（numericrating scale， NRS）評(píng)估（0分，睡眠最好；10分，睡眠最差），發(fā)現(xiàn)術(shù)中小劑量右美托咪定（0.2～0.4 μg·kg-1·h-1）靜脈輸注可顯著降低手術(shù)當(dāng)天睡眠障礙的發(fā)生率，根據(jù)亞組分析,婦科、泌尿外科患者效果最明顯。在接受腹部手術(shù)的患者中，Lu等［14］研究表明，術(shù)中持續(xù)輸注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1的患者在術(shù)后2、5 d采用NRS評(píng)估,其睡眠質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照的患者。在老年胸腔鏡肺部手術(shù)患者中連續(xù)輸注右美托咪定0.3～0.5 μg·kg-1·h-1可促進(jìn)患者術(shù)后夜間褪黑素的分泌，有效改善術(shù)后當(dāng)晚的睡眠質(zhì)量［15］。PSD是術(shù)后腦功能障礙的表現(xiàn)之一，也是術(shù)后譫妄的可逆性危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究［16］表明，在區(qū)域麻醉下行骨科手術(shù)的患者中，與丙泊酚比較，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定有助于改善術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量，并減輕術(shù)后慢性疼痛，明顯降低術(shù)后譫妄、術(shù)后躁動(dòng)和術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。研究［17-18］使用體動(dòng)記錄儀或PSG進(jìn)行睡眠結(jié)構(gòu)分析，評(píng)估術(shù)后客觀睡眠質(zhì)量。Wu等［17］研究表明，術(shù)中輸注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1可提高鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者的睡眠效率指數(shù)（睡眠時(shí)間÷臥床時(shí)間×100%），增加REM睡眠比例，降低術(shù)后覺醒指數(shù)。Wang等［19］研究表明，術(shù)中右美托咪定給藥對(duì)術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量無(wú)顯著影響。這可能與血管介入手術(shù)創(chuàng)傷較小，對(duì)術(shù)后睡眠影響輕微有關(guān)。Geng等［20］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌手術(shù)中聯(lián)合輸注右美托咪定和艾司氯胺酮對(duì)PSD無(wú)顯著影響，在單獨(dú)輸注時(shí)，右美托咪定降低了REM睡眠比例，艾司氯胺酮縮短了夜間覺醒時(shí)間。艾司氯胺酮的擬交感活性可代償右美托咪定導(dǎo)致的心動(dòng)過緩和低血壓，二者聯(lián)合應(yīng)用在改善PSD方面可能具有協(xié)同作用。不同研究結(jié)果中的差異可能與手術(shù)創(chuàng)傷程度、應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度及評(píng)估工具敏感度有關(guān)。此外，在評(píng)估術(shù)后當(dāng)晚的睡眠情況時(shí)應(yīng)注意區(qū)分全麻藥物代謝不完全的影響。

右美托咪定靜脈持續(xù)輸注用于ICU患者也有助于改善其睡眠質(zhì)量。ICU患者受到自身疾病、應(yīng)激狀態(tài)、醫(yī)療操作、心理狀態(tài)及外部環(huán)境等多方面因素的影響，普遍存在睡眠障礙。Sun等［21］基于PSG的研究表明，ICU患者的睡眠模式的特征表現(xiàn)為晝夜節(jié)律紊亂、睡眠時(shí)間延長(zhǎng)、睡眠片段化、N1期睡眠異常增加、N2期睡眠增加或減少、N3期睡眠和REM睡眠減少或缺失。Wu等［22］在術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU的非機(jī)械通氣老年患者中通過夜間輸注右美托咪定0.1 μg·kg-1·h-1，延長(zhǎng)患者總睡眠時(shí)間，提高睡眠效率，改善患者主觀睡眠質(zhì)量，N2期睡眠增加了27.7%。術(shù)后輸注右美托咪定0.3 μg·kg-1·h-1可延長(zhǎng)腹腔鏡手術(shù)后入住ICU的患兒手術(shù)當(dāng)晚的N2期睡眠時(shí)間［23］。Lertkovit等［24］對(duì)心臟手術(shù)患者超快通道麻醉拔管后分別給予右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1和生理鹽水持續(xù)輸注12 h，結(jié)果表明，使用右美托咪定的患者有更高的理查茲-坎貝爾睡眠量表（Richards-Campbell sleep questionnaire， RCSQ）評(píng)分和更長(zhǎng)的睡眠時(shí)間。術(shù)后進(jìn)入ICU接受有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者使用低劑量右美托咪定（0.1～0.2 μg·kg-1·h-1）輸注并未顯著改善手術(shù)夜間的睡眠結(jié)構(gòu)，雖然N1期睡眠和覺醒指數(shù)降低、睡眠效率和N3期睡眠增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。右美托咪定對(duì)ICU患者睡眠質(zhì)量的影響可能因是否機(jī)械通氣和氣管插管而異。ICU患者普遍存在睡眠晝夜節(jié)律紊亂，日間睡眠時(shí)間甚至可能超過夜間睡眠時(shí)間，PSG監(jiān)測(cè)應(yīng)盡量24 h連續(xù)進(jìn)行。由于降低血漿中去甲腎上腺素的濃度，在ICU患者中，心動(dòng)過緩在使用低劑量右美托咪定的患者中也是一項(xiàng)潛在問題。Sun等［21］研究表明，使用右美托咪定的患者有4例發(fā)生心動(dòng)過緩（HR<50次/分），其中有2例被迫中斷研究。此外，對(duì)于ICU內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)鎮(zhèn)靜患者，應(yīng)警惕戒斷反應(yīng)的可能性。

2.術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛。手術(shù)創(chuàng)傷激活損傷部位的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α, TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β （interleukin-1 beta, IL-1β）等促炎細(xì)胞因子滲出，這些物質(zhì)可通過改變慢波睡眠與REM睡眠比例而影響睡眠結(jié)構(gòu)［25］。大面積手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛引發(fā)的交感神經(jīng)過度興奮及應(yīng)激激素釋放，也會(huì)干擾正常睡眠節(jié)律。因此，完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)于防治PSD至關(guān)重要。一項(xiàng)薈萃分析［26］表明，右美托咪定2～5 μg/kg或約200～250 μg加入患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia， PCIA）泵，在PSG監(jiān)測(cè)下可改善術(shù)后睡眠效率和患者主觀睡眠評(píng)分，減少N1期睡眠比例，延長(zhǎng)N2期和N3期睡眠時(shí)間，并且降低術(shù)后VAS疼痛評(píng)分。阿片類藥物是術(shù)后鎮(zhèn)痛的基本用藥方案，但會(huì)改變患者睡眠結(jié)構(gòu)，縮短REM睡眠，刺激覺醒反應(yīng)，導(dǎo)致睡眠碎片化、淺睡眠占比增加等［27］。右美托咪定用于術(shù)后PCIA可有效地減少阿片類藥物用量和不良反應(yīng)，在保證鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)可以優(yōu)化患者的睡眠結(jié)構(gòu)，減少阿片類藥物對(duì)睡眠的影響。Zhang等［28］研究表明，小劑量右美托咪定（0.02 μg·kg-1·h-1）復(fù)合阿片類藥物行PCIA可有效改善接受非心臟大手術(shù)老年患者的睡眠結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間和N2期睡眠時(shí)間，降低N1期睡眠比例和睡眠碎片指數(shù)，而不增加鎮(zhèn)靜深度。小劑量右美托咪定并未顯著改善主觀睡眠質(zhì)量和術(shù)后疼痛［28-29］，這可能歸因于研究中過低的輸注速率及長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)。陳添輝等［30］將小劑量右美托咪定（0.1 μg·kg-1·h-1）加入鎮(zhèn)痛泵，顯著提升老年腹部手術(shù)患者的術(shù)后睡眠效率和主觀睡眠質(zhì)量，縮短入睡潛伏期，并且術(shù)后1、3、7 d褪黑素水平明顯升高，提示右美托咪定可能通過促進(jìn)褪黑素分泌從而影響睡眠。

硬膜外給藥由于傷口疼痛、激素水平變化、精神社會(huì)因素，產(chǎn)婦發(fā)生PSD的概率高達(dá)30%～69%，Li等［31］一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究表明，硬膜外麻醉和術(shù)后患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛（patient-controlled epidural analgesia， PCEA）泵中添加右美托咪定可有效改善擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的術(shù)后睡眠質(zhì)量，產(chǎn)后3、7 d的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）、NRS疼痛評(píng)分和睡眠障礙發(fā)生率均明顯降低。硬膜外給予小劑量右美托咪定作為局部麻醉藥的補(bǔ)充可明顯降低剖宮產(chǎn)術(shù)后NRS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分，可通過減輕內(nèi)臟和切口疼痛并提供輕度鎮(zhèn)靜作用來(lái)改善產(chǎn)后睡眠質(zhì)量。

經(jīng)鼻給藥右美托咪定經(jīng)鼻給藥操作簡(jiǎn)單方便，血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，對(duì)鼻腔黏膜無(wú)刺激性，可以避免靜脈穿刺和肌肉注射帶來(lái)的疼痛和不適，患者接受度高。右美托咪定分子量小，經(jīng)鼻給藥可能繞過血腦屏障，通過嗅神經(jīng)、三叉神經(jīng)等途徑直接產(chǎn)生效應(yīng)。經(jīng)鼻給藥主要有滴鼻和經(jīng)鼻噴霧兩種方式。與原注射劑型滴鼻比較，右美托咪定鼻噴霧劑不易引起過量藥物吸入鼻腔的嗆咳，且生物利用度較高（73% vs. 65%）。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)［32］報(bào)道了右美托咪定鼻噴霧劑在健康中國(guó)成人中的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和生物利用度，其藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出線性特性，劑量-效應(yīng)關(guān)系明確，安全窗寬，在25～200 μg的劑量范圍內(nèi)具有良好的安全性和耐受性。Wang等［33］研究表明，右美托咪定1.0、1.5 μg/kg鼻噴霧劑可有效地改善口腔頜面外科手術(shù)后患者當(dāng)晚的睡眠質(zhì)量，延長(zhǎng)N2期睡眠，降低PSQI評(píng)分，同時(shí)1.5 μg/kg的劑量延長(zhǎng)了N3期睡眠時(shí)間。在接受腹腔鏡婦科手術(shù)的患者中，術(shù)前1 d至術(shù)后5 d每晚21：00—21：30給予右美托咪定1.5 μg/kg滴鼻可有效降低患者焦慮情緒，提高RCSQ評(píng)分和認(rèn)知功能評(píng)分［34］。與安慰劑比較，右美托咪定2.0 μg/kg鼻噴霧劑可顯著改善接受全髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的慢性失眠老年患者的總睡眠時(shí)間、睡眠起始潛伏期和睡眠效率，降低PSQI和失眠嚴(yán)重程度指數(shù)，同時(shí)降低術(shù)后CRP和IL-6水平［35］。右美托咪定的抗炎作用可降低感染風(fēng)險(xiǎn)，鎮(zhèn)痛特性可緩解術(shù)后疼痛，二者協(xié)同可能一定程度上減少睡眠障礙的誘發(fā)因素。右美托咪定鼻腔給藥雖然和靜脈注射具有相似的藥理作用，但血藥濃度達(dá)峰時(shí)間較慢、峰濃度明顯降低。此外鼻腔分泌物、鼻黏膜血流量、藥液容積以及個(gè)體生理差異，這些可能會(huì)影響鼻腔給藥后的生物利用度。鼻腔給藥雖存在血藥濃度達(dá)峰慢等藥代動(dòng)力學(xué)局限，但其非侵入性及血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)等優(yōu)勢(shì)已成為患兒圍術(shù)期鎮(zhèn)靜及慢性失眠患者家庭用藥的新選擇。

經(jīng)口腔黏膜給藥由于明顯的首過代謝，目前常在受控環(huán)境下通過靜脈通道給予右美托咪定，此前嘗試的非侵入性（例如口服）給藥方式的吸收率低且效果可變性高。Chamadia等［36］在一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)中研究了右美托咪定的膠囊固體口服制劑對(duì)多導(dǎo)睡眠圖的影響，右美托咪定700 μg使N2期睡眠比例提升了10%，REM睡眠減少8%。Schnider等［37］通過凍干技術(shù)和直接壓片法開發(fā)了口腔頰黏膜速溶片和舌下速溶片，采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、夜間皮質(zhì)醇和褪黑素測(cè)量等評(píng)估二者的藥代動(dòng)力學(xué)，驗(yàn)證了右美托咪定舌下和頰黏膜給藥的可行性。在睡眠障礙的患者中，右美托咪定40 μg經(jīng)口腔頰黏膜給藥可將睡眠潛伏期縮短11.5 min，將NREM時(shí)間延長(zhǎng)37.2 min，并且NREM的慢波能量在前半夜提高了約23%。此外，右美托咪定對(duì)夜間皮質(zhì)醇、褪黑素和心率無(wú)顯著影響，且未觀察到直立不穩(wěn)、皮質(zhì)醇喚醒反應(yīng)減弱或覺醒后警覺性受損等不良反應(yīng)。經(jīng)口腔黏膜給藥的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)值得進(jìn)一步研究，通過多劑量梯度研究明確其最佳劑量范圍，以平衡鎮(zhèn)靜深度與心血管穩(wěn)定性。

霧化吸入吳松濤等［38］研究納入了67例擬行擇期結(jié)直腸癌根治術(shù)的中老年患者，使用右美托咪定的患者于入院當(dāng)晚開始霧化吸入右美托咪定1 μg/kg，每次10 min，每次間隔24 h，直到術(shù)前1 d，對(duì)照患者接受等量的生理鹽水霧化，結(jié)果表明，使用右美托咪定的患者術(shù)后1 d睡眠障礙發(fā)生率、PSQI評(píng)分和術(shù)后1、3、5、7 d 狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表評(píng)分明顯降低。相較于術(shù)中或術(shù)后干預(yù)，術(shù)前連續(xù)實(shí)施右美托咪定霧化處理為預(yù)防和改善PSD提供了新的策略，尤其對(duì)于合并術(shù)前睡眠障礙或焦慮的患者，未來(lái)可針對(duì)該人群開展更加深入的效果評(píng)估研究。

小 結(jié)

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，未來(lái)可通過開發(fā)新型麻醉藥精準(zhǔn)調(diào)控睡眠-覺醒周期，結(jié)合人工智能驅(qū)動(dòng)的靜脈靶控輸注系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)藥物濃度與腦電活動(dòng)的動(dòng)態(tài)適配。右美托咪定在模擬生理睡眠和調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)方面具有潛力，其對(duì)睡眠的影響與給藥途徑、給藥劑量的關(guān)系以及改善睡眠質(zhì)量的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)略。

DOI:10.12089/jca.2026.03.013