浙江
二甲雙胍是一種經(jīng)典的雙胍類藥物，自 20 世紀 50 年代以來廣泛應用于 2 型糖尿病的治療，雖然降糖效果相對溫和，但其安全性顯著，最終成為糖尿病治療的一線選擇。近年來，二甲雙胍頻繁被提及，更是被稱為「神藥」，這是因為隨著研究的深入，科學家們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅擁有降糖功效，更是發(fā)揮著減重、抗腫瘤、抗衰老等作用。二甲雙胍相關的研究連續(xù) 10 次登上頂刊（詳情見結語和參考文獻列表）。
由于二甲雙胍對宿主免疫代謝的調(diào)節(jié)作用，研究人員一直在探索其在病毒感染中的應用。艾滋?。ˋIDS）是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性極大的傳染病。HIV 可以攻擊人體免疫系統(tǒng)，艾滋病患者往往會因免疫系統(tǒng)崩潰而感染上各種疾病或罹患腫瘤，因此，艾滋病患者的死亡率極高。
2021 年 3 月 25 日，美國北卡羅來納大學醫(yī)學院的研究人員在Nature子刊Nature Immunology上發(fā)表了題為：Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+T cell immunometabolism to fuel virus replication 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以作用于線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ，抑制氧化磷酸化（OXPHOS）途徑，進而抑制人類 CD4+T 細胞和人源化小鼠模型中 HIV-1 病毒的復制。這一發(fā)現(xiàn)表明，二甲雙胍和其他減少 T 細胞代謝的藥物一樣，可作為治療艾滋病的輔助療法。
2026 年 3 月 20 日，美國格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）的研究團隊在Immunity期刊上發(fā)表題為「Multiomic analysis of ART-interruption cohorts identifies cell-extrinsic and -intrinsic mechanisms driving lymphocyte-mediated control of HIV rebound」的研究論文。該研究通過對 4 個臨床隊列 75 名 HIV 感染者的多組學分析，揭示了免疫細胞亞群特征和細胞內(nèi)在基因調(diào)控共同介導 HIV 反彈延遲的分子機制，同時發(fā)現(xiàn)常見糖尿病藥物二甲雙胍可通過激活關鍵基因?qū)崿F(xiàn) HIV 沉默，為開發(fā) ART 無依賴的 HIV 緩解策略提供了重要依據(jù)。
圖 1：文章來源（Immunity）
盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）能有效控制 HIV 感染，但無法根除病毒潛伏庫，多數(shù)患者停藥后病毒會迅速反彈，而少數(shù)「治療后控制者」卻能長期維持病毒緩解，其機制一直未被完全闡明。
研究人員收集了 3 個丹麥干預性隊列（CLEAR、TEACH、REDUC）和 1 個非干預性隊列（ACTG A5345）中，ART 暫停前的外周血單個核細胞（PBMC）樣本，采用流式細胞術（CyTOF）和 RNA 測序（RNA-seq）等技術，結合 HIV 病毒庫檢測和反彈時間追蹤，系統(tǒng)分析免疫細胞表型、基因表達與病毒反彈的關聯(lián)。
結果發(fā)現(xiàn)，完整 HIV 前病毒 DNA 與反彈時間無顯著關聯(lián)，而不同隊列中特定免疫細胞亞群和基因表達與延遲反彈密切相關。在 REDUC 隊列中，非典型 CD56?CD16? 自然殺傷（NK）細胞頻率升高與反彈延遲相關，這類細胞通過不殺傷濾泡輔助性 T（Tfh）細胞，間接促進抗 HIV 抗體應答；而經(jīng)典 CD56intCD16 ?NK 細胞則加速反彈。在 TEACH 和 ACTG A5345 隊列中，高表達干細胞樣標志物（CCR7、CD27、BIRC5）且低表達激活標志物的 CD8?T 細胞亞群（T-D4/T-A5）與反彈延遲強相關，其中兩名反彈時間超過 22 周和 33 周的患者，該細胞亞群頻率最高，提示其可能通過長期自我更新介導持續(xù)抗病毒控制。ACTG A5345 隊列還發(fā)現(xiàn)，表達 CD103 的組織駐留記憶 T（Trm）細胞與早期可檢測病毒血癥延遲相關，且與系統(tǒng)性炎癥水平負相關，可能通過控制腸道等組織中的病毒復活發(fā)揮作用。
圖 2：ART 中斷后淋巴細胞介導 HIV 反彈控制的細胞外在與內(nèi)在機制
針對 HIV 主要潛伏庫 CD4?T 細胞的 RNA-seq 分析顯示，兩個關鍵基因 DDIT4 和 ZNF254 的高表達與反彈延遲顯著相關。DDIT4 作為 mTOR 信號通路的負調(diào)控因子，通過抑制 mTOR 活性沉默 HIV 表達；體外實驗證實，敲低 DDIT4 會增強 HIV 潛伏逆轉(zhuǎn)，而二甲雙胍可劑量依賴性誘導 DDIT4 表達，使 HIV 感染率降低 37%，并在 ART 抑制患者的原代細胞中減少 51% 的 HIV 再激活，且無細胞毒性。ZNF254 屬于 KRAB 鋅指蛋白家族，通過招募 TRIM28 調(diào)控染色質(zhì)結構抑制 HIV 轉(zhuǎn)錄，敲低 ZNF254 會促進 HIV 復活，而過表達則顯著抑制 HIV 表達；更重要的是，HIV 精英控制者的 CD4?T 細胞中 ZNF254 表達顯著高于普通感染者，提示其在天然抗病毒控制中的核心作用。
總之，該研究揭示了 HIV 反彈控制的雙重機制，為二甲雙胍重用于 HIV 緩解提供了堅實依據(jù)，也為開發(fā)無需每日服藥的 HIV 功能性治愈方案開辟了新路徑。
結語
綜上，該研究體現(xiàn)了「老藥新用」這一經(jīng)典藥物研發(fā)策略的持續(xù)價值，即將一種藥物從原本的適應癥拓展至全新的疾病領域。文章結尾引用了「現(xiàn)代臨床醫(yī)學之父」威廉 · 奧斯勒的名言：「年輕醫(yī)生開始行醫(yī)時，每種疾病有 20 種藥物可用；而老醫(yī)生結束行醫(yī)生涯時，一種藥物可用于 20 種疾病?！?/strong>這不僅是對二甲雙胍這一經(jīng)典藥物現(xiàn)代價值的點睛之筆，也提示我們在面對新發(fā)疾病時，重新審視現(xiàn)有藥物的潛在價值往往能帶來意外的收獲：
2016 年 12 月，麻省總醫(yī)院的研究團隊在Cell雜志上發(fā)表題為 An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer 的文章，研究人員鑒定出了與二甲雙胍阻止人類癌細胞生長和延長線蟲壽命相關的一個關鍵通路。揭示了二甲雙胍通過抑制線粒體呼吸能力，限制 RagC 通過核孔復合體（NPC）的轉(zhuǎn)運，進而抑制 mTORC1 活性，最終誘導 ACAD10 表達并抑制細胞生長的機制。
2019 年 12 月，劍橋大學的研究人員在Nature期刊發(fā)表了題為：GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance 的研究論文，文章闡述了二甲雙胍如何通過調(diào)節(jié) GDF15 的水平來影響體重和能量平衡，進一步揭示了 GDF15 在二甲雙胍降低體重和改善能量平衡中的關鍵作用。
2024 年 9 月，中國科學院動物研究所劉光慧和曲靜團隊、中國科學院北京基因組研究所張維綺團隊在Cell在線發(fā)表了題為 Metformin decelerates aging clock in male monkeys 的文章，探討了二甲雙胍在延緩衰老、改善認知功能以及減少衰老相關生物標志物方面的潛在效果，并探討了其作用機制。
2025 年 4 月，來自多倫多大學的研究團隊在Nature發(fā)布研究成果，揭示了二甲雙胍對攜帶 Dnmt3aR878H 突變 HSPCs 的抑制作用，強調(diào)了其通過增強甲基化潛力來逆轉(zhuǎn)突變細胞的表觀遺傳學異常。為預防克隆性造血相關疾病提供了新的治療思路，并為二甲雙胍的臨床應用拓展提供了理論依據(jù)。
總之，作為在臨床中被應用多年的經(jīng)典藥物，二甲雙胍對于機體健康的影響被廣泛研究，其中包括對于健康有利的影響，比如降糖、減輕體重、延緩衰老、抗腫瘤等。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)其可能對健康存在不利影響，如在某些情況下表現(xiàn)出毒性或加劇急性腎損傷等。這些研究結果為二甲雙胍的臨床應用提供了更全面的理論依據(jù)，同時也提示了其潛在的治療潛力和需要關注的安全性問題。未來的研究應進一步探索其作用機制，優(yōu)化用藥方案，以更好地發(fā)揮其治療優(yōu)勢并降低不良影響。
本文僅供文獻解讀和學術前沿分享，不構成任何醫(yī)療建議！
在本期的參考文獻部分，小編羅列了近 20 年來，Cell、Nature、Science三個正刊有關二甲雙胍的報道文章，供大家檢索學習，如果讀者想看其他頂刊報道可以查閱列表或閱讀之前的報道
參考文獻（上下滑動查閱）
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