近日，國際頂尖期刊《Cell》發(fā)表一項重磅研究：一種名為尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）的蛋白，是攻擊多種實體瘤及其賴以生存的“保護罩”的關鍵靶點?；诖搜邪l(fā)的uPAR CAR-T細胞療法，在臨床前研究中展現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性，并能有效清除轉移病灶，且未引發(fā)持久的骨髓抑制等嚴重毒性，該研究為克服CAR-T細胞治療實體瘤的長期瓶頸提供了全新策略。

圖形摘要

發(fā)現(xiàn)共性靶點：uPAR標記惡性“生態(tài)系統(tǒng)”

uPAR標記一種富含TP53突變和EMT程序的獨特細胞狀態(tài)

研究團隊通過整合分析超過1萬個腫瘤樣本的數(shù)據發(fā)現(xiàn)，uPAR在多種攜帶TP53和RAS通路突變的實體瘤中廣泛高表達，尤其是在卵巢癌、胰腺癌、結直腸癌、肺癌和腦癌的特定亞型中。

更關鍵的是，uPAR不僅高表達于腫瘤細胞本身，還高表達于腫瘤內部具有衰老特征的癌相關成纖維細胞和髓系免疫抑制細胞?？臻g轉錄組學和多重免疫熒光分析揭示，這些uPAR陽性的腫瘤細胞、基質細胞和免疫細胞在空間上緊密聚集，形成了一個結構保守的促纖維化、免疫抑制性“生態(tài)位”。這個生態(tài)位如同腫瘤的“保護罩”，將效應T細胞排斥在外，是導致治療抵抗的重要原因。

uPAR定義的不是某個特定的細胞譜系，而是一種具有攻擊性的、由腫瘤細胞及其支持性微環(huán)境共同構成的惡性細胞狀態(tài)，這使其與CD19等傳統(tǒng)靶點有著本質不同。

uPAR陽性腫瘤細胞、CAF與髓系細胞構成一個纖維化、免疫抑制性生態(tài)位

一箭雙雕：uPAR CAR-T細胞同時清除腫瘤與基質

uPAR CAR-T細胞在多種癌癥模型中展現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊開發(fā)了靶向uPAR蛋白D2-D3結構域的人源化CAR-T細胞。體外實驗證實，這些CAR-T細胞能有效識別并殺傷表面uPAR分子數(shù)超過1500個的腫瘤細胞。

在多種小鼠模型中，uPAR CAR-T療法顯示出卓越療效。在肺癌、胰腺癌、卵巢癌的細胞系及患者來源的異種移植瘤模型中，單次輸注uPAR CAR-T細胞可誘導腫瘤快速、持久消退，并顯著延長小鼠生存期。尤為重要的是，在高致死性的高級別漿液性卵巢癌模型中，該療法不僅能根除原位腫瘤，還能有效清除已廣泛播散的腹腔轉移灶，并在模擬臨床輔助治療場景中清除殘余病灶，防止復發(fā)。

研究通過使用物種特異性的scFv抗體片段進一步證明，uPAR CAR-T細胞能夠同時靶向并清除腫瘤細胞（人源uPAR）和腫瘤內的促纖維化基質細胞（鼠源uPAR）。這種“雙重打擊”策略比單獨靶向腫瘤細胞產生了更優(yōu)且更持久的腫瘤控制效果，并顯著減少了多個器官轉移灶中的纖維化程度。體外與人源腫瘤組織的共培養(yǎng)實驗也證實，uPAR CAR-T細胞能直接殺傷患者腫瘤中的uPAR陽性癌細胞、癌相關成纖維細胞和髓系抑制性細胞。

安全性良好：并可與現(xiàn)有療法協(xié)同增效

uPAR CAR-T細胞展現(xiàn)出良好的安全性特征

安全性是CAR-T療法臨床轉化的關鍵。分析顯示，uPAR在正常成人重要器官中的表達水平顯著低于PSMA、TROP2等已獲批藥物靶點，其表達主要局限于部分髓系細胞。在具有人源化免疫系統(tǒng)的小鼠模型中，uPAR CAR-T細胞在有效清除腫瘤的同時，并未對單核細胞、粒細胞等髓系細胞區(qū)室產生持續(xù)耗竭，顯示出良好的治療窗口。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)了一個潛在的聯(lián)合治療策略。許多化療、放療或靶向藥物在殺傷腫瘤的同時，會誘導存活的腫瘤細胞進入一種“衰老樣”狀態(tài)，而這種狀態(tài)會上調uPAR的表達。在卵巢癌和肺癌的小鼠模型中，先使用順鉑等誘導衰老的化療藥物預處理，可顯著增加腫瘤細胞的uPAR抗原密度，從而大幅增強后續(xù)uPAR CAR-T細胞的療效，實現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同抗腫瘤效果，且不增加額外毒性。

治療誘導的衰老增強CAR-T細胞療效

研究意義與未來展望

該研究確立了uPAR作為一個具有廣闊應用前景的CAR-T靶點，它能夠克服實體瘤治療中的主要障礙，研究的目標不僅是殺死腫瘤細胞，更是要瓦解維持腫瘤生長的整個病理生態(tài)系統(tǒng)。這為實現(xiàn)下一代超越腫瘤類型的CAR-T療法提供了框架。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00269-2

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